心血管疾患の新規治療法としてのフォークヘッドボックスタンパクP1経路の標的化

Targeting the forkhead box protein P1 pathway as a novel therapeutic approach for cardiovascular diseases.

• Xin-Ming Liu
• Sheng-Li Du
• Ran Miao
• Le-Feng Wang
• Jiu-Chang Zhong

抄録

心血管疾患（CVD）は世界的な死亡原因の第一位であり、血管系、心筋、心臓電気回路、心臓発達などの多様な疾患を内包しています。フォークヘッドボックスプロテインP1（Foxp1）は、翼状螺旋DNA結合タンパク質を持つFoxファミリーに属する大型のマルチドメイン転写調節因子であり、心血管系の恒常性と障害に重要な役割を果たしている。Foxp1は、心血管系の細胞や組織に広く分布しており、その機能は様々な種類の心血管系細胞や組織で異なっています。Foxp1は多様な生物学的プロセスに不可欠であり、細胞増殖、アポトーシス、酸化ストレス、線維化、血管新生、心血管系リモデリング、および機能不全を制御することが示されている。特に、機能低下と機能増加の両方のアプローチにより、CVDにおけるFoxp1の重要な役割が定義されています。Foxp1の遺伝子欠失は、病的な心臓リモデリング、動脈硬化性病変形成の増悪、閉塞性血栓形成の長期化、重度の心臓障害、胚死をもたらす。一方、Foxp1の活性化は、細胞増殖、肥大化、分化、血管新生、心臓の発達など、幅広い生理的効果を発揮します。さらに重要なことは、Foxp1は冠動脈血栓形成や心筋梗塞（MI）の制御において、抗炎症作用や抗動脈硬化作用を発揮することです。このように、Foxp1シグナルの標的化は、CVDの進行に対する事前警告バイオマーカーおよび新規治療アプローチとして浮上しており、Foxp1シグナルの心血管作用の理解が深まれば、効果的な治療法の開発につながると考えられる。このレビューでは、心不全、心筋梗塞、動脈硬化、先天性心不全、心房細動などのCVDにおけるFoxp1の多様な作用とその基礎となるメカニズムに焦点を当てています。

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide and encompasses diverse diseases of the vasculature, myocardium, cardiac electrical circuit, and cardiac development. Forkhead box protein P1 (Foxp1) is a large multi-domain transcriptional regulator belonging to the Fox family with winged helix DNA-binding protein, which plays critical roles in cardiovascular homeostasis and disorders. The broad distribution of Foxp1 and alternative splicing isoforms implicate its distinct functions in diverse cardiac and vascular cells and tissue types. Foxp1 is essential for diverse biological processes and has been shown to regulate cellular proliferation, apoptosis, oxidative stress, fibrosis, angiogenesis, cardiovascular remodeling, and dysfunction. Notably, both loss-of-function and gain-of-function approaches have defined critical roles of Foxp1 in CVD. Genetic deletion of Foxp1 results in pathological cardiac remodeling, exacerbation of atherosclerotic lesion formation, prolonged occlusive thrombus formation, severe cardiac defects, and embryo death. In contrast, activation of Foxp1 performs a wide range of physiological effects, including cell growth, hypertrophy, differentiation, angiogenesis, and cardiac development. More importantly, Foxp1 exerts anti-inflammatory and anti-atherosclerotic effects in controlling coronary thrombus formation and myocardial infarction (MI). Thus, targeting for Foxp1 signaling has emerged as a pre-warning biomarker and a novel therapeutic approach against progression of CVD, and an increased understanding of cardiovascular actions of the Foxp1 signaling will help to develop effective interventions. In this review, we focus on the diverse actions and underlying mechanisms of Foxp1 highlighting its roles in CVD, including heart failure, MI, atherosclerosis, congenital heart defects, and atrial fibrillation.