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糖尿病は、肝虚血・再灌流障害時に酸化ストレスを介したNLRP3炎症性ソームの活性化を促進することで、肝細胞の膿栓症を誘発すると考えられる
Diabetes induces hepatocyte pyroptosis by promoting oxidative stress-mediated NLRP3 inflammasome activation during liver ischaemia and reperfusion injury.
PMID: 32647664 PMCID: PMC7333130. DOI: 10.21037/atm-20-1839.
抄録
背景:
糖尿病は肝虚血や再灌流障害を悪化させることが報告されているが、その基本的なメカニズムはほとんど知られていない。本研究の目的は、糖尿病マウスの肝虚血再灌流障害における酸化ストレスと肝細胞膿栓症の役割を明らかにすることであった。
Background: Although diabetes mellitus has been reported to aggravate liver ischaemia and reperfusion (IR) injury, the basic mechanism remains largely unknown. The object of the present study was to determine the role of oxidative stress and hepatocellular pyroptosis in liver IR injury in diabetic mice.
方法:
8週齢のDb/dbマウスとC57BL/6マウスに肝臓IR傷害を与えた。肝損傷および肝細胞死を解析した。NOD様受容体ファミリーピリンドメイン含有3タンパク質(NLRP3)インフルナソームアンタゴニスト(CY09)と活性酸素種(ROS)アンタゴニスト(N-アセチル-L-システイン、NAC)を用いて、糖尿病マウスの肝IR後のROS媒介性肝細胞膿栓症の役割を決定した。
Methods: Db/db and C57BL/6 mice at 8 weeks of age were subjected to liver IR injury. Liver injury and hepatocyte cell death were analyzed. A NOD-like receptor family pyrin domain-containing 3 protein (NLRP3) inflammasome antagonist (CY09) and a reactive oxygen species (ROS) antagonist (N-Acetyl-L-cysteine, NAC) were used to determine the role of ROS-mediated hepatocellular pyroptosis in diabetic mice post-IR.
結果:
db/dbマウスでは、対照マウス（C57BL/6）と比較して肝IR傷害が悪化しており、血清アラニンアミノトランスアミナーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスアミナーゼ（AST）レベルの上昇、肝構造障害、スズキスコアの上昇などが示された。興味深いことに、IRはdb/dbマウスの肝細胞の膿栓症を誘導し、NLRP3炎症性ソームの活性化、末端デオキシヌクレオチジル転移酵素dUTPニックエンドラベリング（TUNEL）陽性肝細胞数の増加、IR後の肝臓におけるインターロイキン-1β（IL-1β）とIL-18の遺伝子発現の増加によって証明された。また、NLRP3アンタゴニストであるCY09の阻害効果により、糖尿病の増悪効果を効率的に抑制することができた。さらに、db/dbマウスでは、対照マウスと比較して、IR後にROS発現の増加が認められた。また、NAC前処理による活性酸素の消去により、IR後のdb/dbマウスでは肝細胞NLRP3イン フラマソームの活性化と膿栓症が顕著に抑制され、糖尿病における肝細胞の膿栓症には活性酸素が重要な役割を果たしていることが示唆された。
Results: Aggravated liver IR injury was found in db/db mice compared to C57BL/6 control mice, as demonstrated by increased serum alanine aminotransaminase (ALT) and aspartate aminotransaminase (AST) levels, liver architecture damage and Suzuki scores. Interestingly, IR induces the pyroptosis of hepatocytes in db/db mice, as evidenced by enhanced NLRP3 inflammasome activation, increased numbers of terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labelling (TUNEL)-positive hepatocytes and increased gene expression of interleukin-1β (IL-1β) and IL-18 in livers post-IR. The inhibitory effect of CY09, an NLRP3 antagonist, efficiently abrogated the exacerbation effects of diabetes on liver IR injury in db/db mice. Furthermore, increased ROS expression was detected in db/db mice compared to control mice after IR. ROS scavenging by NAC pretreatment markedly inhibited hepatocellular NLRP3 inflammasome activation and pyroptosis in the db/db mice post-IR, indicating that ROS play an essential role in mediating hepatocyte pyroptosis in the setting of diabetes mellitus.
結論:
その結果、糖尿病は肝臓のIR傷害時に酸化ストレスを介したNLRP3インフルマソームの活性化を促進することで、肝細胞のパイロプトーシスを誘導することが明らかになった。活性酸素とNLRP3インフルマソーム活性化を標的とした戦略は、糖尿病患者の肝動脈障害の予防に有効であると考えられます。
Conclusions: Our results demonstrate that diabetes induces hepatocyte pyroptosis by promoting oxidative stress-mediated NLRP3 inflammasome activation during liver IR injury. Strategies targeting ROS and NLRP3 inflammasome activation would be beneficial for preventing liver IR injury in diabetic patients.
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