小児急性リンパ芽球性白血病/リンパ腫患者におけるメトトレキサートの静脈内投与による副作用：レトロスペクティブ研究

Adverse effects with intravenous methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia/lymphoma: a retrospective study.

• Piali Mandal
• Sukla Samaddar
• Jagdish Chandra
• Nupur Parakh
• Manish Goel

抄録

メトトレキサート（MTX）は、小児急性リンパ芽球性白血病（ALL）化学療法において、中間維持療法を含む維持サイクルの骨格を形成している。高用量MTX（HD-MTX）の毒性については十分なデータが発表されているが、MTX（Capizziレジメン）の増量投与による毒性については十分な報告がない。Capizziレジメンは比較的安全であると考えられているが、我々は低用量のMTXの増量でさえ重大な毒性があると考えている。我々の研究では、Capizzi MTXによるこのようなイベントをHD-MTXと比較して特徴づけることを目的としている。レトロスペクティブ研究は、北インドの第三次医療センターで実施された。我々は、2013年11月から2018年7月までに当センターで治療を受けた、新たに急性リンパ芽球性白血病およびリンパ腫と診断された小児（中間および高リスク疾患）の臨床記録から、発熱性好中球減少症、血小板減少症、粘膜炎、肝毒性、腎毒性、皮膚毒性の6つの主要な毒性の存在を調べた。中間リスクALL（IR-ALL）にはCapizzi MTXが投与され、高リスクALL（HR-ALL/T-NHL）にはHD-MTXが投与された。これらのレジメンはいずれもL-アスパラギナーゼは使用していない。中間維持期間中のCapizzi増量MTXの237サイクルとHD-MTXの151サイクル（B細胞：3gm/m、T細胞ALL/T-NHL：5gm/m）が93人の小児を対象に調査された。54人（54人）の小児がIR（全B細胞ALL）、39人がHR-ALL（B-ALL21人、T-ALL/T-NHL18人）であった。毒性の発現率は、Capizzi MTXの68/237サイクル（28.7％）とHD-MTXの45/151サイクル（29.8％）であり、両群間で差はなかった（=0.815）。しかし，粘膜炎は，Capizzi MTXの13/237サイクル（5.5％）に対し，後期群では22/151サイクル（14.6％）でより多く認められた（=0.002）。腎毒性および皮膚毒性はHD-MTX群でのみ認められた。NCI CTCAE v 5.0を使用して等級付けされた毒性の重症度には、2つのグループ間の違いはありませんでした。メトトレキサートの毒性（グレードV毒性）に直接起因する死亡は認められなかった。血清MTX値は、HD-MTXの69/151サイクル（45.7％）で得られ、この群では毒性との関連は認められなかった。また、HR群では血清MTX値が入手可能な群（19/69サイクル）と入手不可能な群（26/82サイクル）の間で、複合毒性の発生率に差はなかった（=0.577）。男性の性別、ベースラインANCの低値、BMIの低値は毒性と有意な関連があった。メトトレキサート関連の毒性は、小児ALLではCapizziとHD-MTXの両方のスケジュールで共通しており、BMI、ベースラインANC、男性の性別の低さと相関があった。しかし、低中所得国では、CapizziとHD-MTXの両方を投与しても、管理可能な毒性を持つことが可能である。我々の知見を立証し、そのようなイベントの予測因子を決定するためには、さらなる研究が必要である。

Methotrexate (MTX) forms the backbone of maintenance cycles in childhood acute lymphoblastic leukemia (ALL) chemotherapy, including interim maintenance. There is sufficient published data describing toxicities of high dose MTX (HD-MTX), but toxicities with escalating doses of MTX (Capizzi regimen) is not well documented. Capizzi regimen is thought to be relatively safe; we contend that even low escalating doses of MTX have significant toxicities. Our study intends to characterise such events with Capizzi MTX in comparison to that seen with HD-MTX. The retrospective study was conducted at a tertiary care centre of North India. We looked for the presence of six main toxicities: febrile neutropenia, thrombocytopenia, mucositis, hepatic toxicity, renal toxicity and skin toxicity from the clinical records of children with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia and lymphoma (intermediate and high risk disease), treated at our centre from November 2013 to July 2018. Intermediate risk ALL (IR-ALL) received Capizzi MTX, whereas high risk ALL (HR-ALL/T-NHL), received HD-MTX. Both these regimens do not use L-asparaginase. A total of 237 cycles of Capizzi escalating MTX and 151 cycles of HD-MTX (B cell: 3 gm/m and T cell ALL/T-NHL: 5 gm/m) during interim maintenance were studied in 93 children. Fifty-four (54) children were of IR (all B cell ALL) and 39 of HR-ALL (21 B-ALL, 18 T-ALL/T-NHL). The combined incidence of toxicities, were similar between the two groups: 68/237 cycles (28.7%) of Capizzi MTX and 45/151 cycles (29.8%) of HD-MTX ( = 0.815). However, mucositis was more commonly witnessed in the later group at 22/151 cycle (14.6%) versus 13/237 cycles (5.5%) in Capizzi MTX ( = 0.002). Nephrotoxicity and skin toxicity was seen only in the HD-MTX group. There was no difference in the severity of toxicity, graded using NCI CTCAE v 5.0, between the two groups. There was no mortality directly attributable to methotrexate toxicity (Grade V toxicity). Serum MTX levels were available in 69/151 (45.7%) cycles of HD-MTX and showed no association with toxicity in this group. Also, there was no difference in the incidence of combined toxicities between groups with (19/69 cycles) or without (26/82 cycles) available serum MTX levels in the HR group ( = 0.577). Male gender, lower baseline ANC and lower BMI had significant association with toxicity. Methotrexate related toxicity is common with both Capizzi and HD-MTX schedule in childhood ALL with a correlation of lower BMI, baseline ANC and male gender. However, it is possible to administer Capizzi as well as HD-MTX in lower middle income countries, with manageable toxicity. Further studies will be required to substantiate our findings and determine the predictors of such events.

© Indian Society of Hematology and Blood Transfusion 2020.