ATP合成酵素の阻害は、黄色ブドウ球菌をヒトの抗菌ペプチドに感作する

Inhibition of the ATP synthase sensitizes Staphylococcus aureus towards human antimicrobial peptides.

• Liping Liu
• Christian Beck
• Katrine Nøhr-Meldgaard
• Andreas Peschel
• Dorothee Kretschmer
• Hanne Ingmer
• Martin Vestergaard

抄録

抗菌ペプチド（AMP）は、細菌感染に対する防御のためにヒトの自然免疫システムの重要な一部であるが、黄色ブドウ球菌に対してはAMPの活性は様々な程度である。以前、我々は、ATP合成酵素の不活性化が、ポリミキシンのAMP抗生物質クラスに対して黄色ブドウ球菌を感作することを示した。重要なことは、ATP合成酵素変異体（atpA）は野生型細胞よりもhBD4、hBD2、LL-37、ヒスタチン5による殺傷に対して感受性が高く、hBD3とhBD1では感受性に変化が見られなかったことである。ATP合成酵素阻害剤レスベラトロールの投与は、hBD4を介した殺傷にS. aureusを感作する。これらの結果は、ブドウ球菌のATP合成酵素が、いくつかのヒトAMPに対するS. aureusの耐性を高めることを示しており、ATP合成酵素の阻害は、自然免疫系の天然に存在するAMPにS. aureusを感作する新たな治療戦略として検討される可能性があることを示しています。

Antimicrobial peptides (AMPs) are an important part of the human innate immune system for protection against bacterial infections, however the AMPs display varying degrees of activity against Staphylococcus aureus. Previously, we showed that inactivation of the ATP synthase sensitizes S. aureus towards the AMP antibiotic class of polymyxins. Here we wondered if the ATP synthase similarly is needed for tolerance towards various human AMPs, including human β-defensins (hBD1-4), LL-37 and histatin 5. Importantly, we find that the ATP synthase mutant (atpA) is more susceptible to killing by hBD4, hBD2, LL-37 and histatin 5 than wild type cells, while no changes in susceptibility was detected for hBD3 and hBD1. Administration of the ATP synthase inhibitor, resveratrol, sensitizes S. aureus towards hBD4-mediated killing. Neutrophils rely on AMPs and reactive oxygen molecules to eliminate bacteria and the atpA mutant is more susceptible to killing by neutrophils than the WT, even when the oxidative burst is inhibited.These results show that the staphylococcal ATP synthase enhance tolerance of S. aureus towards some human AMPs and this indicates that inhibition of the ATP synthase may be explored as a new therapeutic strategy that sensitizes S. aureus to naturally occurring AMPs of the innate immune system.