抵抗性に対するPQS生合成阻害剤としての新規アントラニロイルAMPミミックの設計、合成および生物学的評価

Design, Synthesis and Biological Evaluation of Novel Anthraniloyl-AMP Mimics as PQS Biosynthesis Inhibitors Against Resistance.

• Shekh Sabir
• Sujatha Subramoni
• Theerthankar Das
• David StC Black
• Scott A Rice
• Naresh Kumar

抄録

キノロン系（PQS）は、細菌の3つの主要な定足数感知シグナル伝達系の一つである。致死因子PQSとHHQは、転写調節因子PqsR（MvfR）を活性化し、バイオフィルム形成やPQS生合成のアップレギュレーションなど、細菌のいくつかの活動を制御している。アントラニロイル-CoA合成酵素（PqsA）は、キノロン類の生合成の最初の重要なステップを触媒するため、耐性菌に対する抗ウイルス治療薬の開発にとって魅力的なターゲットとなっています。ここでは、新規なトリアゾールヌクレオシド系アントラニロイル-アデノシン一リン酸（AMP）模倣体の設計と合成について報告する。これらの類似体は、細菌のバイオフィルムの形態に大きな影響を与え、細菌の凝集および集団密度の有意な減少を引き起こした。しかし、これらの化合物は、PQSの阻害作用は限定的であり、ピロシアニン産生には効果を示さなかった。

The quinolone system (PQS) is one of the three major interconnected quorum sensing signaling systems in . The virulence factors PQS and HHQ activate the transcription regulator PqsR (MvfR), which controls several activities in bacteria, including biofilm formation and upregulation of PQS biosynthesis. The enzyme anthraniloyl-CoA synthetase (PqsA) catalyzes the first and critical step in the biosynthesis of quinolones; therefore, it is an attractive target for the development of anti-virulence therapeutics against resistance. Herein, we report the design and synthesis of novel triazole nucleoside-based anthraniloyl- adenosine monophosphate (AMP) mimics. These analogues had a major impact on the morphology of bacterial biofilms and caused significant reduction in bacterial aggregation and population density. However, the compounds showed only limited inhibition of PQS and did not exhibit any effect on pyocyanin production.