膵管状腺癌における特異的な空間的免疫プロファイリング

Unique Spatial Immune Profiling in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma with Enrichment of Exhausted and Senescent T Cells and Diffused CD47-SIRPα Expression.

• Alexandros Papalampros
• Michail Vailas
• Konstantinos Ntostoglou
• Maria Lopez Chiloeches
• Stratigoula Sakellariou
• Niki V Chouliari
• Menelaos G Samaras
• Paraskevi D Veltsista
• Sofia D P Theodorou
• Aggelos T Margetis
• Anna Bergonzini
• Lysandros Karydakis
• Natasha Hasemaki
• Sophia Havaki
• Ioannis I Moustakas
• Antonios Chatzigeorgiou
• Timokratis Karamitros
• Eleni Patsea
• Christos Kittas
• Andreas C Lazaris
• Evangelos Felekouras
• Vassilis G Gorgoulis
• Teresa Frisan
• Ioannis S Pateras

抄録

背景:

膵管性腺癌（PDAC）は単剤免疫療法に抵抗性である。この治療に対する反応不良の原因となるメカニズムを理解するためには、PDACの免疫ランドスケープをよりよく理解する必要がある。本研究では、無傷組織における組織微小環境（TME）の空間的不均一性との関係において、PDACにおける免疫プロファイルを研究することを目的としている。

BACKGROUND: Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is resistant to single-agent immunotherapies. To understand the mechanisms leading to the poor response to this treatment, a better understanding of the PDAC immune landscape is required. The present work aims to study the immune profile in PDAC in relationship to spatial heterogeneity of the tissue microenvironment (TME) in intact tissues.

方法:

42のPDACサンプルにおいて、単細胞分解能での遺伝子およびタンパク質発現を評価するために、シリアル切片およびマルチプレックスin situ解析を行った。(a)腫瘍中心部（TC）、(b)浸潤性前頭部（IF）、(c)腫瘍に隣接する正常実質、(d)腫瘍陽性リンパ節および陰性リンパ節（LN）における単細胞分解能での遺伝子およびタンパク質発現を評価するために、42のPDACサンプルを連続切片多重解析した。

METHODS: Serial section and multiplex in situ analysis were performed in 42 PDAC samples to assess gene and protein expression at single-cell resolution in the: (a) tumor center (TC), (b) invasive front (IF), (c) normal parenchyma adjacent to the tumor, and (d) tumor positive and negative draining lymph nodes (LNs).

結果:

我々は観察した。(a)TC、IFおよび腫瘍陽性のLNでは、疲弊した表現型を持つT細胞サブ集団が濃縮されていること、(b)TMEでは2型免疫応答が支配的であり、TCでより顕著であること、(c)CD47-SIRPα軸の新たな役割、(d)ネオアジュバント化学療法とは無関係に免疫細胞のトポグラフィーが類似していること、が観察された。

RESULTS: We observed: (a) enrichment of T cell subpopulations with exhausted and senescent phenotype in the TC, IF and tumor positive LNs; (b) a dominant type 2 immune response in the TME, which is more pronounced in the TC; (c) an emerging role of CD47-SIRPα axis; and (d) a similar immune cell topography independently of the neoadjuvant chemotherapy.

結論:

この研究は、特定の空間的分布を持つ機能不全Tリンパ球の存在を明らかにし、PDACにおける腫瘍-細胞間相互作用に概念的にも機械論的にも新しい次元を開き、免疫調節療法の有効性に影響を与える可能性があることを示している。

CONCLUSION: This study reveals the existence of dysfunctional T lymphocytes with specific spatial distribution, thus opening a new dimension both conceptually and mechanistically in tumor-stroma interaction in PDAC with potential impact on the efficacy of immune-regulatory therapeutic modalities.