葉酸とビタミンB12の欠乏は、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎のラットにおいて、肝マクロベスティトーシスと炎症を誘発する

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J. Nutr. Biochem..2020 May;84:108415. S0955-2863(20)30447-2. doi: 10.1016/j.jnutbio.2020.108415.Epub 2020-05-20.

葉酸とビタミンB12の欠乏は、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎のラットにおいて、肝マクロベスティトーシスと炎症を誘発する

The deficit in folate and vitamin B12 triggers liver macrovesicular steatosis and inflammation in rats with dextran sodium sulfate-induced colitis.

Zeinab Harb
Valérie Deckert
Aude Marchal Bressenot
Christo Christov
Rosa-Maria Guéant-Rodriguez
Jérémie Raso
Jean Marc Alberto
Jean-Paul Pais de Barros
Remy Umoret
Laurent Peyrin Biroulet
Laurent Lagrost
Jean-Pierre Bronowicki
Jean-Louis Guéant

PMID: 32645655 DOI: 10.1016/j.jnutbio.2020.108415.

抄録

炎症性腸疾患（IBD）では、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）やビタミンB12と葉酸の欠乏（メチルドナー欠乏症、MDD）のリスクが高くなる。我々は、DSS誘発性大腸炎ラットにおけるMDDのNASHへの影響を検討した。2ヶ月齢の雄性WistarラットをMDD食および/またはDSSの摂取を行い、対照動物と比較した。肝臓のステアトーシス、炎症、線維化、代謝マーカー、サイトカイン、リポ多糖類の血漿レベル、炎症経路を調べた。MDD は DSS のみ、または MDD のみを受けた動物では観察されなかった炎症を伴う重度のマクロベシキュラーステアトーシスを引き起こした。マクロベシキュラーステアトーシスは、葉酸、ビタミンB12、ホモシステイン血漿レベル、肝臓のS-アデノシルメチオニン/S-アデノシルホモシステイン（SAM/SAH）比と密接に相関していた。肝臓の炎症は、核内因子κB（NFκB）経路の活性化とNFκBホスホp65の核内転座によって証明されました。MDDはインターロイキン1-β（IL-1β）の増加を悪化させ、黄砂結腸炎で産生されるIL10の増加を抑制した。また、単球化学吸引性タンパク質1（MCP-1）を増加させました。MDDは肝マクロベシキュラーステアトーシスや炎症を誘発すると考えられており、DSS大腸炎ではIL-1βとIL10の発現バランスが崩れ、MCP-1が増加します。今回の結果は、MDDを発症しMCP-1が増加しているIBD患者がNASHのリスクが高いかどうかを評価することを示唆しています。

The risks of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) and deficiency in vitamin B12 and folate (methyl donor deficiency, MDD) are increased in inflammatory bowel disease (IBD). We investigated the influence of MDD on NASH in rats with DSS-induced colitis. Two-month-old male Wistar rats were subjected to MDD diet and/or ingestion of DSS and compared to control animals. We studied steatosis, inflammation, fibrosis, plasma levels of metabolic markers, cytokines and lipopolysaccharide, and inflammatory pathways in liver. MDD triggered a severe macrovesicular steatosis with inflammation in DSS animals that was not observed in animals subjected to DSS or MDD only. The macrovesicular steatosis was closely correlated to folate, vitamin B12, homocysteine plasma level and liver S-adenosyl methionine/S-adenosyl homocysteine (SAM/SAH) ratio. Liver inflammation was evidenced by activation of nuclear factor kappa B (NFκB) pathway and nuclear translocation of NFκB phospho-p65. MDD worsened the increase of interleukin 1-beta (IL-1β) and abolished the increase of IL10 produced by DSS colitis. It increased monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1). MDD triggers liver macrovesicular steatosis and inflammation through imbalanced expression of IL-1β vs. IL10 and increase of MCP-1 in DSS colitis. Our results suggest evaluating whether IBD patients with MDD and increase of MCP-1 are at higher risk of NASH.