好中球由来のSOCS3を取り込むSOCS3欠損肺上皮細胞は肺インフルエンザ感染を悪化させる

SOCS3-deficient lung epithelial cells uptaking neutrophil-derived SOCS3 worsens lung influenza infection.

• Ling Li
• Haiya Wu
• Qingmei Li
• Jie Chen
• Kaifeng Xu
• Jinfu Xu
• Xiao Su

抄録

サプレッサー・オブ・サイトカイン・シグナル伝達3（SOCS3）はTBK1やインターフェロン経路の陰性調節因子であり、SOCS3の発現はインフルエンザ患者の症状と密接に相関している。しかし、肺上皮細胞におけるSOCS3の欠失がインフルエンザ肺の複製やin vivoでの炎症に影響を与えるかどうかは不明である。これを検証するために、我々はインフルエンザに感染したSocs3マウスとSpcCre.Socs3マウスにアプローチした。まず、肺上皮細胞でSocs3をノックダウンするとインフルエンザの複製が減少することを発見した。しかし、in vivo試験では、インフルエンザ感染好中球におけるSOCS3の減少と、PR8感染SpcCre.Socs3マウスのCD45CD326肺上皮細胞におけるSOCS3の増加が一致していました。SOCS3欠損好中球は、肺上皮細胞におけるケモカイン発現を増強するIL-17を高レベルで発現した。肺SOCS3欠損上皮細胞は、SpcCre.Socs3好中球がSOCS3を産生することを促進するGM-CSFとPGEの発現を増加させた。SpcCre.Socs3肺上皮細胞は、GM-CSF＋PGE刺激を受けたSpcCre.Socs3好中球から放出されたSOCS3を内包し、肺上皮細胞でのインフルエンザ複製を促進することができた。このように、in vivo試験では、肺上皮からのSOCS3の欠失は、浸潤した好中球からのSOCS3の取り込みによって無効化される可能性があった。さらに、ミエロイド細胞からのSOCS3の欠失は、肺インフルエンザ感染を減少させたが、肺の炎症を増加させた。以上のことから、SOCS3の欠失はインフルエンザの複製を抑制する可能性があるが、好中球と肺上皮細胞の間の細胞内SOCS3コミュニケーションはこの効果を混乱させた。

Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) is a negative regulator of TBK1 and interferon pathway and the expression of SOCS3 is closely correlated with symptoms of influenza patients. However, whether deletion of Socs3 in the lung epithelial cells would affect influenza lung replication and inflammation in vivo is unknown. To test this, we approached the influenza infected Socs3 and SpcCre.Socs3 mice. We first found that knockdown of Socs3 in lung epithelial cells reduced influenza replication. However, in the in vivo study, there was a reduction of SOCS3 in the influenza-infected neutrophils coincided with an increase of SOCS3 in the CD45CD326 lung epithelial cells in PR8-infected SpcCre.Socs3 mice. SOCS3-deficient neutrophils expressed higher levels of IL-17 that enhanced chemokine expression in the lung epithelial cells. Lung SOCS3-dificient epithelial cells increased expression of GM-CSF and PGE which promoted SpcCre.Socs3 neutrophils to yield SOCS3. SpcCre.Socs3 lung epithelial cells internalized SOCS3 released from GM-CSF + PGE-stimulated SpcCre.Socs3 neutrophils, which could boost influenza replication in the lung epithelial cells. Thus, in the in vivo study, deletion of SOCS3 from lung epithelium could be nullified by the uptake from SOCS3 from infiltrated neutrophils. In addition, deletion of Socs3 from myeloid cells reduced lung influenza infection, but increased lung inflammation. Taken together, deletion of SOCS3 could suppress influenza replication, but intracellular SOCS3 communication between neutrophils and lung epithelial cells confounds this effect.

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