知的障害の原因となるMBOAT7の新規機能喪失変異体の同定

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Genomics.2020 Jul;S0888-7543(20)30309-8. doi: 10.1016/j.ygeno.2020.07.008.Epub 2020-07-06.

知的障害の原因となるMBOAT7の新規機能喪失変異体の同定

Identification of novel loss of function variants in MBOAT7 resulting in intellectual disability.

Erfan Heidari
Andrea Caddeo
Kiana Zarabadi
Maryam Masoudi
Ali Reza Tavasoli
Stefano Romeo
Masoud Garshasbi

PMID: 32645526 DOI: 10.1016/j.ygeno.2020.07.008.

抄録

膜結合型O-アシル転移酵素ドメイン含有7（MBOAT7）遺伝子は、リゾホスファチジルイノシトールへのアラキドン酸の取り込みを調節する酵素をコードしている。MBOAT7のホモ接合型ナンセンス変異を持つ患者は、発作や自閉症を伴う知的障害（ID）を有する。MBOAT7が脂肪肝疾患にも関与していることが、ヒト遺伝学的研究から明らかになってきている。ここで我々は、イランの無関係な2家族において、MBOAT7のホモ接合型変異体であるNM_024298.5: c.1062C>A; p. (Tyr354*)とNM_024298.5: c.1135del; p. (Leu379Trpfs*9)を全エクソームシークエンシングにより同定しました。サンガーシークエンシングを行い、同定された変異体を確認するとともに、患者の表現型と共存するかどうかを調べました。これらの変化の機能的な影響を理解するために、組換え野生型MBOAT7と変異体をin vitroで過剰発現させたところ、これらの変異はタンパク質合成と発現が停止し、機能が完全に失われていることを示した。MBOAT7の発現低下に伴う代謝変化を示すものと考えられます。これらのシグナル変化は、類似の表現型を持つ患者のゲノムデータを解析する際に、MBOAT7欠損症の重要なマーカーとしても役立つ可能性がある。

The membrane bound O-acyltransferase domain-containing 7 (MBOAT7) gene codes for an enzyme involved in regulating arachidonic acid incorporation in lysophosphatidylinositol. Patients with homozygous nonsense mutations in MBOAT7 have intellectual disability (ID) accompanied with seizure and autism. Accumulating evidences obtained from human genetic studies have shown that MBOAT7 is also involved in fatty liver disease. Here we identified two novel homozygous variants in MBOAT7, NM_024298.5: c.1062C>A; p.(Tyr354*) and NM_024298.5: c.1135del; p.(Leu379Trpfs*9), in two unrelated Iranian families by means of whole exome sequencing. Sanger sequencing performed to confirm the identified variants and also investigate whether they co-segregate with the patients' phenotypes. To understand the functional consequences of these changes, we overexpressed recombinant wild type MBOAT7 and mutants in vitro and showed these mutations resulted in abolished protein synthesis and expression, indicating a complete loss of function. Albeit, we did not trace any liver diseases in our patients, but presence of globus pallidus signal changes in Magnetic Resonance Images might be indicative of metabolic changes as a result of loss of MBOAT7 expression in hepatic cells. These signal changes could also help as an important marker of MBOAT7 deficiency while analyzing the genomic data of patients with similar phenotypes.