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LRP1 のノックダウンは、TLR4/NF-κB/MAPKs のシグナル伝達経路を調節することで、Aβ刺激を受けたミクログリアおよびアストロサイトの神経炎症反応を悪化させます
LRP1 knockdown aggravates Aβ-stimulated microglial and astrocytic neuroinflammatory responses by modulating TLR4/NF-κB/MAPKs signaling pathways.
PMID: 32645395 DOI: 10.1016/j.yexcr.2020.112166.
抄録
神経炎症は、ミクログリアやアストロサイトの活性化によって特徴づけられるアルツハイマー病（AD）の重要な病理学的特徴であり、発症の初期イベントでもあります。低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1（LRP1）は、神経細胞、ミクログリア、アストロサイトに豊富に発現し、ADの病態形成に重要な役割を果たしている細胞内受容体である。LRP1が炎症性サイトカインの放出や貪食を調節することで炎症反応を制御していることを示す証拠が増えてきています。しかし、βアミロイド蛋白質（Aβ）誘導性のミクログリアおよびアストロサイトの神経炎症反応に対するLRP1の効果とその基礎となるメカニズムについては、これまで詳細に研究されていませんでした。本研究では、LRP1のノックダウンにより、BV2ミクログリア細胞とマウスアストロサイトの両方で炎症性サイトカインの産生が増加し、Aβ刺激性神経炎症が有意に増強された。さらに、LRP1をノックダウンすると、核内因子κB（NF-κB）やマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）のシグナル伝達経路が活性化されることが明らかになりました。LRP1ノックダウンBV2ミクログリア細胞および一次アストロサイトでは、IκBα、p38、JNKのリン酸化が有意に亢進していました。一方、NF-κB p65 サブユニットは、LRP1 のノックダウンにより、核内では発現が増加し、細胞質では発現が低下した。また、TLR4（toll-like receptor 4）、MyD88（myeloid differentiation primary response protein 88）、TRAF6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6）などの上流シグナル伝達アダプター分子の発現も増加しました。さらに、NF-κB、p38、JNK を遮断することで、LRP1 のノックダウンにより誘導される腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-1β（IL-1β）、インターロイキン-6（IL-6）の産生が抑制されました。これらの結果から、LRP1はADやその他の神経炎症関連疾患に対する有効な治療標的であることが示唆されました。
Neuroinflammation is an important pathological feature and an early event in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD), which is characterized by activation of microglia and astrocytes. Low-density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is an endocytic receptor that is abundantly expressed in neurons, microglia, and astrocytes, and plays a critical role in AD pathogenesis. There is increasing evidence to show that LRP1 regulates inflammatory responses by modulating the release of pro-inflammatory cytokines and phagocytosis. However, the effects of LRP1 on β-amyloid protein (Aβ)-induced microglial and astrocytic neuroinflammatory responses and its underlying mechanisms have not been studied in detail. In the present study, knockdown of LRP1 significantly enhanced Aβ-stimulated neuroinflammation by increasing the production of pro-inflammatory cytokines in both BV2 microglial cells and mouse primary astrocytes. Furthermore, it is revealed that LRP1 knockdown further led to the activation of nuclear factor-kappa B (NF-κB) and mitogen-activated protein kinases (MAPKs) signaling pathways. The phosphorylation of IκBα, p38, and JNK was significantly up-regulated in LRP1 knockdown BV2 microglial cells and primary astrocytes. Meanwhile, LRP1 knockdown increased expression of the NF-κB p65 subunit in the nucleus while decreased its expression in the cytoplasm. Besides, the upstream signaling adaptor molecules such as toll-like receptor 4 (TLR4), myeloid differentiation primary response protein 88 (MyD88), and tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) were also further increased. Moreover, blockade of NF-κB, p38, and JNK inhibited the production of tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-1β (IL-1β), and interleukin-6 (IL-6) induced by the knockdown of LRP1. Taken together, these findings indicated that LRP1 as an effective therapeutic target against AD and other neuroinflammation related diseases.
Copyright © 2020. Published by Elsevier Inc.