PARP-1 活性の持続的阻害は、放射線誘発性の老化を促進することにより、神経膠芽腫の再発を遅らせる

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Cancer Lett..2020 Jul;S0304-3835(20)30353-0. doi: 10.1016/j.canlet.2020.06.023.Epub 2020-07-06.

PARP-1 活性の持続的阻害は、放射線誘発性の老化を促進することにより、神経膠芽腫の再発を遅らせる

Sustained inhibition of PARP-1 activity delays glioblastoma recurrence by enhancing radiation-induced senescence.

Atanu Ghorai
Tejashree Mahaddalkar
Rahul Thorat
Shilpee Dutt

PMID: 32645394 DOI: 10.1016/j.canlet.2020.06.023.

抄録

膠芽腫（GBM）は最も一般的な原発性脳腫瘍であり、侵攻性が高く、生存期間の中央値は15ヶ月である。我々はこれまでに、GBMの残存細胞が多核巨細胞（MNGC）を形成して産生期の表現型を示すが、最終的には治療誘発性産生（TIS）から逃れ、GBMの再発をもたらすことを明らかにしてきた。ここでは、TISとその回復におけるPARP-1の役割を明らかにした。我々は、PARP-1の遺伝的および薬理学的阻害が、GBM細胞株および患者サンプル由来の初代培養物に対して抗増殖効果を有することを示している。さらに、PARP-1阻害剤オラパリブは、放射線との併用により、β-ガラクトシダーゼ活性および残留細胞のマクロH2A1レベルによって評価されるように、MNGCsの形成および老化を増加させた。さらに、残留細胞におけるPARP-1活性の低下がMNGCsの形成と老化状態での維持に重要であることを明らかにした。PARP-1活性は、TISから脱出した再発細胞ではより高いレベルまで回復した。重要なことに、オラパリブ＋放射線治療は、in vitroおよびin vivoの同所性GBMマウスモデルにおいて、再発を有意に遅らせ、マウスの全生存期間を有意に延長させた。以上のことから、放射線治療中にPARP-1活性を持続的に阻害することで、GBMの再発を有意に遅らせることが示された。

Glioblastoma (GBM) is the most common primary brain tumor and is highly aggressive with a median survival of 15 months. We have previously shown that residual cells of GBM form multinucleated giant cells (MNGCs) showing a senescent phenotype, but eventually escape from therapy induced senescence (TIS), resulting in GBM recurrence. Here we demonstrate the role of PARP-1 in TIS and its recovery. We show that genetic and pharmacological inhibition of PARP-1 has an anti-proliferative effect on GBM cell lines and primary cultures derived from patient samples. Furthermore, the PARP-1 inhibitor olaparib, in combination with radiation increased MNGCs formation and senescence as assessed by β-galactosidase activity, and macroH2A1 levels in residual cells. Additionally, we found that reduced PARP-1 activity and not protein levels in residual cells was crucial for MNGCs formation and their maintenance in the senescent state. PARP-1 activity was restored to higher levels in recurrent cells that escaped from TIS. Importantly, olaparib + radiation treatment significantly delayed recurrence in vitro as well in vivo in orthotopic GBM mouse models with a significant increase in overall survival of mice. Overall, this study demonstrates that sustained inhibition of PARP-1 activity during radiation treatment significantly delays GBM recurrence.