全エクソームシークエンシングによりMODYの新規候補遺伝子の変異が明らかになった

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Clin. Chim. Acta.2020 Jul;S0009-8981(20)30321-1. doi: 10.1016/j.cca.2020.07.005.Epub 2020-07-06.

全エクソームシークエンシングによりMODYの新規候補遺伝子の変異が明らかになった

Whole exome sequencing reveals novel candidate gene variants for MODY.

Özlem Yalçın Çapan
Neslihan Aydın
Temel Yılmaz
Ergül Berber

PMID: 32645390 DOI: 10.1016/j.cca.2020.07.005.

抄録

若年者の成熟期発症糖尿病（MODY）は、糖尿病の単発性サブタイプである。MODYの異なるサブタイプには14の遺伝子が関連しているが、MODY患者の30～40％は未同定の遺伝子変異を有している。本研究では、頻発する4つのMODY遺伝子（HNF1A、GCK、HNF1B、HNF4A）の病理学的変異を持たないトルコのMODY疑い患者4人の2家族を対象に、全エクソームシークエンシング（WES）を実施した。最初に、既知の14のMODY遺伝子とグルコース代謝に関連する遺伝子セットのバリアントをスキャンした。次に、同一家族の2人の患者が共有する新規候補遺伝子の破壊的変異（フレームシフト、インフレーム挿入/欠失、イニシエーターコドンバリアント、スプライスアクセプター/ドナーバリアント、ストップゲイン/ロス）とミスセンスバリアントを、異なるバイオインフォマティクスツールを用いて評価した。その結果、2つの家族に共通する候補遺伝子のうち、3つの希少で新規なヘテロ接合型ミスセンス変異（c-Mycのp.His307Gln、CDK4のp.Asp129Asn、ARHGDIAのp.Gly107Ser）が同定された。本研究により、インスリン分泌に関与する新規候補遺伝子に同義ではない変化が存在することが明らかになりました。これらの変異の病原性を確認するためには、機能解析が必要であるが、トルコのMODY患者における新規候補遺伝子を明らかにした初めてのWES研究である。

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) is a monogenic subtype of diabetes mellitus. Although 14 genes were associated to different subtypes of MODY, 30-40% of MODY patients have unidentified genetic mutations. In this study, we conducted whole exome sequencing (WES) in four Turkish MODY suspected patients in two families who do not carry any pathological variants in four frequent MODY genes (HNF1A, GCK, HNF1B and HNF4A). Initially, the variants were scanned for the known 14 MODY genes and a gene set related to glucose metabolism. Secondly, the destructive (frameshift, inframe insertion/deletion, initiator codon variant, splice acceptor/ donor variant, stop gained/lost) and missense variants in novel candidate genes shared by two patients of the same family were assessed by different bioinformatic tools. As a result, a total of three rare and novel probably pathogenic heterozygous missense variants (p.His307Gln in c-Myc, p.Asp129Asn in CDK4 and p.Gly107Ser in ARHGDIA) in candidate genes were identified in two families. This study revealed the presence of nonsynonymous alterations in novel candidate genes which were implicated in the insulin secretion. This is the first WES study which reveals novel candidate genes in Turkish MODY patients although functional analyses are required to confirm the pathogenicity of these variants.