その結果、三酸化ヒ素と BIBR1532 は、NF-κB シグナル伝達経路の減衰を介して乳がん細胞の増殖を相乗的に抑制することが確認されました

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Life Sci..2020 Jul;:118060. S0024-3205(20)30811-0. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118060.Epub 2020-07-06.

その結果、三酸化ヒ素と BIBR1532 は、NF-κB シグナル伝達経路の減衰を介して乳がん細胞の増殖を相乗的に抑制することが確認されました

Arsenic trioxide and BIBR1532 synergistically inhibit breast cancer cell proliferation through attenuation of NF-κB signaling pathway.

Ali Nasrollahzadeh
Davood Bashash
Majid Kabuli
Zahra Zandi
Bahahreh Kashani
Azam Zaghal
Seyed A Mousavi
Seyed H Ghaffari

PMID: 32645343 DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118060.

抄録

AIMS:

三酸化ヒ素（ATO）の乳癌細胞に対する顕著な抗増殖効果にもかかわらず、アポトーシスを誘導するために高濃度の毒性を必要とするため、患者に重篤な副作用を引き起こす可能性がある。本研究では、hTERT 阻害剤である BIBR1532 を ATO と併用し、MCF7 細胞および MDA-231 細胞を低濃度の ATO に感作することを目的とした。

AIMS: Despite the remarkable anti-proliferative effects of Arsenic trioxide (ATO) in breast cancer cells, the requirement of high, toxic concentrations to induce apoptosis may cause serious side effects in patients. In the present study, we aimed to use BIBR1532, an hTERT inhibitor, in combination with ATO to sensitize MCF7 and MDA-231 cells to lower concentrations of ATO.

主な方法:

乳癌細胞株MCF7およびMDA-231を培養し、異なる用量のATOおよびBIBR1532を48時間処理し、細胞生存および増殖への影響をMTT、クリスタルバイオレット染色、コロニー形成アッセイ、細胞周期、AnnexinV/PIおよびリアルタイムPCR試験により解析しました。

MAIN METHODS: Breast cancer cell lines MCF7 and MDA-231 were cultured and treated with different doses of ATO and BIBR1532 for 48 h and its effects on cell survival and proliferation were analyzed by MTT, crystal violet staining, colony formation assay, cell cycle, AnnexinV/PI and Real-time PCR tests.

重要な発見:

ATOとBIBR1532は乳癌細胞の増殖とコロニー形成能を相乗的に阻害した。また、BIBR1532 は、G1 細胞周期停止とアポトーシスの誘導を介して、細胞周期進行に関与する NF-κB 標的遺伝子（CCND1 や CDK6 など）のダウンレギュレーションや、Bcl-2、Bcl-xl、c-IAP2、Survivin などのアポトーシスの抑制を介して、ATO 誘発の細胞毒性効果を増強しました。さらに、ATO-BIBR1532は、RELA、NFKB1、およびNFKBIA、VEGFC、c-Myc、hTERTを含むNF-κBシグナル伝達経路の標的遺伝子のmRNA発現レベルを有意に低下させました。

KEY FINDINGS: ATO and BIBR1532 synergistically inhibited proliferation and colony-forming ability of breast cancer cells. Besides, BIBR1532 augmented ATO-induced cytotoxic effects via triggering G1 cell cycle arrest and induction of apoptosis coupled with the down-regulation of NF-κB target genes that were involved in cell cycle progression (e.g. CCND1 and CDK6) and prevention of apoptosis such as Bcl-2, Bcl-xl, c-IAP2, and Survivin Respectively. Moreover, ATO-BIBR1532 significantly reduced the mRNA expression level of RELA, NFKB1, and several validated target genes of the NF-κB signaling pathway including NFKBIA, VEGFC, c-Myc, and hTERT.

重要性:

ATO と BIBR1532 の組み合わせは、がん関連の 2 つの重要な経路である hTERT と NF-κB を標的とし、そのフィードフォワードループを同時に破壊することで、NF-κB の転写活性を低下させ、標的遺伝子をダウンレギュレーションすることで、乳がん細胞の抗増殖効果を相乗的に誘導することができました。

SIGNIFICANCE: The combination of ATO and BIBR1532 synergistically induced its anti-proliferative effect in breast cancer cells by targeting the two key cancer-related pathways, hTERT and NF-κB, and disrupting their feed-forward loop at the same time which result in the reduction of NF-κB transcriptional activity and subsequent down-regulation of its target genes.