時空間PETイメージングにより、トリプルネガティブ乳がんモデルにおけるCAR-Tの腫瘍保持率の違いが明らかになった

Spatiotemporal PET Imaging Reveals Differences in CAR-T Tumor Retention in Triple-Negative Breast Cancer Models.

• Alessia Volpe
• Cameron Lang
• Lindsay Lim
• Francis Man
• Ewelina Kurtys
• Candice Ashmore-Harris
• Preeth Johnson
• Elena Skourti
• Rafael T M de Rosales
• Gilbert O Fruhwirth

抄録

血液悪性腫瘍の新たな治療法としてキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T）が展開されている。固形腫瘍治療では、これまでのところCAR-Tは期待外れの結果となっている。課題としては、CAR-Tのトラフィッキングの定量化、腫瘍内での拡大と保持、標的部位での活性、毒性、長期的なCAR-T生存率などが挙げられる。レポーター遺伝子を用いたCAR-Tの非侵襲的シリアルインビボイメージングは、これらの課題のいくつかに対処することができる。臨床使用のためには、臨床的に利用可能な非毒性の放射性物質を用いたポジトロン断層撮影法（PET）で高感度に検出可能な非免疫原性レポーターが有益であろう。ここでは、ヒトヨウ化ナトリウムシンポーターを用いて、PETを用いてpan-ErbBファミリーを標的としたCAR-Tの腫瘍保持を非侵襲的に定量した。追跡可能なCAR Tcellsを生成して特徴付け、放射性核種レポーターの使用による潜在的な負の影響を調べた。我々のプラットフォームを2つの異なるトリプルネガティブ乳癌（TNBC）モデルに適用したところ、予想外にPET/CT（コンピュータ断層撮影）によるCAR-T腫瘍保持率に顕著な違いが観察され、exvivoでのデータを確認した。CAR-T腫瘍保持率はTNBCモデルにおける免疫チェックポイント発現と逆相関していました。我々のプラットフォームはCAR-Tの高感度非侵襲PET追跡を可能にし、それによりCAR-T開発における根本的なアンメットニーズに対応し、将来の臨床CAR-Tイメージングに必要とされる不足情報を提供します。

Chimeric antigen receptor T cell therapy (CAR-T) has been rolled out as a new treatment for hematological malignancies. For solid tumor treatment, CAR-T has been disappointing so far. Challenges include the quantification of CAR-T trafficking, expansion and retention in tumors, activity at target sites, toxicities, and long-term CAR-T survival. Non-invasive serial in vivo imaging of CAR-T using reporter genes can address several of these challenges. For clinical use, a non-immunogenic reporter that is detectable with exquisite sensitivity by positron emission tomography (PET) using a clinically available non-toxic radiotracer would be beneficial. Here, we employed the human sodium iodide symporter to non-invasively quantify tumor retention of pan-ErbB family targeted CAR-T by PET. We generated and characterized traceable CAR T cells and examined potential negative effects of radionuclide reporter use. We applied our platform to two different triple-negative breast cancer (TNBC) models and unexpectedly observed pronounced differences in CAR-T tumor retention by PET/CT (computed tomography) and confirmed data ex vivo. CAR-T tumor retention inversely correlated with immune checkpoint expression in the TNBC models. Our platform enables highly sensitive non-invasive PET tracking of CAR-T thereby addressing a fundamental unmet need in CAR-T development and offering to provide missing information needed for future clinical CAR-T imaging.

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