網膜グリアリミタンスを強化すると、視神経損傷後の神経炎症が抑制される

Tightening the retinal glia limitans attenuates neuroinflammation after optic nerve injury.

• Evy Lefevere
• Manuel Salinas-Navarro
• Lien Andries
• Lut Noterdaeme
• Isabelle Etienne
• Elien Van Wonterghem
• Stefan Vinckier
• Benjamin M Davis
• Tine Van Bergen
• Inge Van Hove
• Kiavash Movahedi
• Roosmarijn E Vandenbroucke
• Lieve Moons
• Lies De Groef

抄録

神経血管ユニット（NVU）レベルでの機能障害が、多くの神経変性疾患や神経炎症性疾患の原因となっていることを示唆する証拠が増えてきている。アストロサイトは神経血管ユニットの一部でありながら、この点ではほとんど見落とされてきたが、最近になってグリアリミタンスの締め付けが、これらの損傷プロセスを制限するための重要な神経保護反応として提唱された。本研究では、中枢神経系（CNS）モデル器官として網膜を用いて、グリアリミタンスの構造と機能を調べ、血液-網膜バリアとグリアリミタンスが協調した二重バリアとして機能し、白血球や免疫分子の浸潤を制限していることを明らかにしました。本研究では、炎症誘発性グリアリミタンスの引き締めを誘発する、CNS損傷時のNVUでの保護反応のin vitroおよびin vivoでの証拠を提供する。マトリックスメタロプロテアーゼ-3（MMP-3）がこのプロセスの重要な制御因子であることを明らかにし、CNSにおける有益で免疫調節的な役割を明らかにした。また、MMP-3の活性を遺伝的および薬理学的アプローチにより欠失させたin vivo実験と、タイトジャンクション分子、グリアエンドフィートマーカー、骨髄質細胞浸潤、サイトカイン発現、神経変性に関する包括的な研究を組み合わせた結果、MMP-3はグリアリミタンスを引き締めることで神経炎症や神経変性を抑制し、損傷時にNVUの完全性を維持する上でMMP-3が重要な役割を果たしていることが示されました。最後に、IL1bもMMP-3によって制御されており、損傷を受けた中枢神経系のグリアリミタンスの引き締めを誘導する分子メッセンジャーの一つであることを示唆する有望な証拠を集めました。

Increasing evidence suggests that functional impairments at the level of the neurovascular unit (NVU) underlie many neurodegenerative and neuroinflammatory diseases. While being part of the NVU, astrocytes have been largely overlooked in this context and only recently, tightening of the glia limitans has been put forward as an important neuroprotective response to limit these injurious processes. In this study, using the retina as a central nervous system (CNS) model organ, we investigated the structure and function of the glia limitans, and reveal that the blood-retina barrier and glia limitans function as a coordinated double barrier to limit infiltration of leukocytes and immune molecules. We provide in vitro and in vivo evidence for a protective response at the NVU upon CNS injury, which evokes inflammation-induced glia limitans tightening. Matrix metalloproteinase-3 (MMP-3) was found to be a crucial regulator of this process, thereby revealing its beneficial and immunomodulatory role in the CNS. in vivo experiments in which MMP-3 activity was deleted via genetic and pharmacological approaches, combined with a comprehensive study of tight junction molecules, glial end feet markers, myeloid cell infiltration, cytokine expression and neurodegeneration, show that MMP-3 attenuates neuroinflammation and neurodegeneration by tightening the glia limitans, thereby pointing to a prominent role of MMP-3 in preserving the integrity of the NVU upon injury. Finally, we gathered promising evidence to suggest that IL1b, which is also regulated by MMP-3, is at least one of the molecular messengers that induces glia limitans tightening in the injured CNS.

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