触媒的に欠損した受容体タンパク質チロシンキナーゼEphA10は、膵臓癌細胞の腫瘍形成を促進する

The catalytically defective receptor protein tyrosine kinase EphA10 promotes tumorigenesis in pancreatic cancer cells.

• Won-Sik Shin
• Mi Kyung Park
• Young Hun Lee
• Kyung Woo Kim
• Ho Lee
• Seung-Taek Lee

抄録

EphA10（エリスロポエチン産生肝細胞癌受容体A10）は、エプリン受容体ファミリーに属する触媒的に欠損した受容体タンパク質チロシンキナーゼである。EphA10は、いくつかの種類の癌の悪性化に関与しているが、癌遺伝子としての役割は広く研究されていない。ここでは、膵臓がん細胞の腫瘍化能に及ぼす EphA10 の影響を調べました。The Cancer Genome Atlasの発現プロファイルを解析した結果、膵臓癌を含むいくつかの癌種において、EphA10は正常組織よりも腫瘍組織で高値であることが確認された。EphA10のサイレンシングは、MIA PaCa-2およびAsPC-1膵臓癌細胞の増殖、遊走、および接着を減少させた。これらの効果は、MIA PaCa-2 細胞で EphA10 を過剰発現させることで逆転した。重要なことは、EphA10 の過剰発現とサイレンシングにより、MIA PaCa-2 異種移植腫瘍における Ki-67 陽性増殖細胞の重量、体積、数がそれぞれ増加し、減少したことである。さらに、EphA10 の発現は、MIA PaCa-2 細胞の浸潤およびゼラチン分解と正の相関を示した。さらに、EphA10 の過剰発現は MIA PaCa-2 細胞における MMP-9 の発現と分泌を促進し、MMP-9 の発現と血管密度を増加させた。最後に、EphA10 の発現は、細胞の増殖、生存、接着、遊走、浸潤に重要な ERK、JNK、AKT、FAK、NF-κB のリン酸化を増加させた。このことから、EphA10は膵臓上皮細胞の腫瘍化に重要な役割を果たしていることが示唆され、膵臓癌の新たな治療標的となることが期待されます。

EphA10 (erythropoietin-producing hepatocellular carcinoma receptor A10) is a catalytically defective receptor protein tyrosine kinase in the ephrin receptor family. Although EphA10 is involved in the malignancy of some types of cancer, its role as an oncogene has not been extensively studied. Here, we investigated the influence of EphA10 on the tumorigenic potential of pancreatic cancer cells. Analysis of expression profiles from The Cancer Genome Atlas confirmed that EphA10 was elevated and higher in tumor tissues than in normal tissues in some cancer types, including pancreatic cancer. EphA10 silencing reduced the proliferation, migration, and adhesion of MIA PaCa-2 and AsPC-1 pancreatic cancer cells. These effects were reversed by overexpression of EphA10 in MIA PaCa-2 cells. Importantly, overexpression and silencing of EphA10 respectively increased and decreased the weight, volume, and number of Ki-67-positive proliferating cells in MIA PaCa-2 xenograft tumors. Further, EphA10 expression was positively correlated with invasion and gelatin degradation in MIA PaCa-2 cells. Moreover, overexpression of EphA10 enhanced the expression and secretion of MMP-9 in MIA PaCa-2 cells and increased the expression of MMP-9 and the vascular density in xenograft tumors. Finally, expression of EphA10 increased the phosphorylation of ERK, JNK, AKT, FAK, and NF-κB, which are important for cell proliferation, survival, adhesion, migration, and invasion. Therefore, we suggest that EphA10 plays a pivotal role in the tumorigenesis of pancreatic epithelial cells and is a novel therapeutic target for pancreatic cancer.

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