CD73は予後のバイオマーカーとして作用し、膵臓癌の進行と免疫逃避を促進する

CD73 acts as a prognostic biomarker and promotes progression and immune escape in pancreatic cancer.

• Qiangda Chen
• Ning Pu
• Hanlin Yin
• Jicheng Zhang
• Guochao Zhao
• Wenhui Lou
• Wenchuan Wu

抄録

CD73はグリコシルホスファチジルイノシトール（GPI）に結合したタンパク質であり、CD39と協力して免疫抑制性のアデノシンを生成することで腫瘍免疫を減衰させる。そのため、CD73遮断薬は、前臨床試験での有効性に基づき、がんに対する臨床試験に組み込まれています。しかし、膵臓がんの微小環境におけるCD73の生物学的役割とその基礎となるメカニズム、およびその予後への影響については、これまで包括的な研究がなされていませんでした。本研究では、複数の公開データベースにおいて、CD73の発現が膵臓癌組織で上昇し、CD73発現が高い患者では全生存期間（OS）と無病生存期間（DFS）が低下することを明らかにした。CD73発現の上昇はそのメチル化の低下と有意に関連しており、CG23172664のCpG部位のメチル化低下のみが明らかにOSの低下と相関していた。その後、Metascape解析とGSEAにより、CD73がPCの進行や免疫制御に重要な役割を果たしている可能性が示されました。特筆すべきは、CD73は、CIBERSORTアルゴリズムを用いて、TCGAおよびGEOコホートの両方において、CD8 T細胞およびγδ T細胞の浸潤レベルと負の相関があることが確認されたことである。さらに、CD73の発現が高い患者では、PD-L1の発現と腫瘍の突然変異負荷も高い傾向にあった。CD73は、PCにおける抗PD-1/PD-L1治療に対する反応性を示す有望なバイオマーカーである可能性が示唆された。結論として、これらの結果は、CD73が、CD73に関連する経路を介して、がんの進行のプロモーターとして、また免疫パターンの調節因子として機能している可能性を示唆している。CD73の遮断はPCの治療戦略として有望であると考えられる。

CD73 is a glycosylphosphatidylinositol (GPI)-anchored protein that attenuates tumour immunity via cooperating with CD39 to generate immunosuppressive adenosine. Therefore, CD73 blockade has been incorporated into clinical trials for cancers based on preclinical efficacy. However, the biological role and underlying mechanism of CD73 in pancreatic cancer (PC) microenvironment and its prognostic impact have not been comprehensively studied. In this article, we found that the expression of CD73 was up-regulated in PC tissues and patients with higher CD73 expression had poorer overall survival (OS) and disease-free survival (DFS) in multiple publicly available databases. Higher CD73 expression was significantly associated with its reduced methylation, and only the hypomethylation of CpG site at cg23172664 was obviously correlated with poorer OS. Then, Metascape analysis and GSEA showed that CD73 may play an important role in PC progression and immune regulations. Notably, CD73 was verified to be negatively correlated with infiltrating levels of CD8 T cells and γδ T cells in both TCGA and GEO cohorts via the CIBERSORT algorithm. In addition, patients with higher CD73 expression also tended to have higher PD-L1 expression and tumour mutation load. It seemed that CD73 might be a promising biomarker for the response to the anti-PD-1/PD-L1 treatment in PC. In conclusion, these results reveal that CD73 may function as a promotor in cancer progression and a regulator in immune patterns via CD73-related pathways. Blockade of CD73 might be a promising therapeutic strategy for PC.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.