リスペリドン血漿中濃度は，自閉症スペクトラム障害の小児および青年における副作用および有効性と関連している．

Risperidone plasma concentrations are associated with side-effects and effectiveness in children and adolescents with autism spectrum disorder.

• Sanne Maartje Kloosterboer
• Brenda C M de Winter
• Catrien G Reichart
• Mirjam E J Kouijzer
• Matthias M J de Kroon
• Emma van Daalen
• Wietske A Ester
• Rob Rieken
• Gwen C Dieleman
• Daphne van Altena
• Beatrijs Bartelds
• Ron H N van Schaik
• Kazem Nasserinejad
• Manon H J Hillegers
• Teun van Gelder
• Bram Dierckx
• Birgit C P Koch

抄録

エイム:

リスペリドンは世界中の小児および青年に最も一般的に処方されている抗精神病薬であるが、体重増加を含む重篤な副作用と関連している。本研究では，自閉症スペクトラム障害（ASD）および行動問題を有する小児・青年を対象に，リスペリドンと9-ヒドロキシリスペリドンのトラフ濃度，最大濃度，24時間曲線下面積とBMIのzスコアとの関係を評価した。副次的転帰として、代謝、内分泌、錐体外路、心筋外路の副作用と有効性を検討した。

AIM: Risperidone is the most commonly prescribed antipsychotic drug to children and adolescents worldwide, but is associated with serious side-effects, including weight gain. This study assessed the relationship of risperidone and 9-hydroxyrisperidone trough concentrations, maximum concentrations and 24-h area-under-the curves with BMI z-scores in children and adolescents with autism spectrum disorder (ASD) and behavioral problems. Secondary outcomes were metabolic, endocrine, extrapyramidal and cardiac side-effects and effectiveness.

方法:

6～18 歳の児童・青年 42 例（男性 32 例）を 24 週間の前向き観察試験に組み入れた。追跡期間中の複数の時点で、薬物の血漿中濃度、副作用および有効性を測定した。服薬アドヒアランス、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、P-糖タンパク質（ABCB1）遺伝子型を含む関連する薬物動態共変量が測定されました。非線形混合効果モデル（NONMEM®）を用いて、205種類のリスペリドンと205種類の9-ヒドロキシリスペリドンを用いた集団薬物動態解析を行った。その後、モデルベースのトラフ濃度、最大濃度、24時間曲線下面積を解析し、一般化された線形混合効果モデルを用いて転帰を予測した。

METHODS: Forty-two children and adolescents (32 males) aged 6-18 years were included in a 24 week prospective observational trial. Drug plasma concentrations, side-effects and effectiveness were measured at several time points during follow-up. Relevant pharmacokinetic covariates, including medication adherence and CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and P-glycoprotein (ABCB1) genotypes, were measured. Non-linear mixed-effects modeling (NONMEM®) was used for a population pharmacokinetic analysis with 205 risperidone and 205 9-hydroxyrisperidone concentrations. Subsequently, model-based trough concentrations, maximum concentrations and 24-h area-under-the curves were analyzed to predict outcomes using generalized and linear mixed-effects models.

結果:

リスペリドンの2つのコンパートメントモデルと9-ヒドロキシリスペリドンの1つのコンパートメントモデルを組み合わせたモデルが、測定された血漿中濃度を最もよく表していた。すべての薬物動態パラメータにおいて、リスペリドンの合計トラフ濃度が高いほど、フォローアップ期間中のBMIのzスコアが高いことが最もよく予測された（p<0.001）。また、合計トラフ濃度が高いほど、鎮静（p<0.05）、プロラクチンレベルが高い（<0.001）、ABC-iritability score（p<0.01）で測定された有効性が高いと予測された。

RESULTS: A risperidone two-compartment model combined with a 9-hydroxyrisperidone one-compartment model best described the measured concentrations. Off all pharmacokinetic parameters, higher risperidone sum trough concentrations best predicted higher BMI z-scores during follow-up (p<0.001). Higher sum trough concentrations also predicted more sedation (p<0.05), higher prolactin levels (<0.001), and more effectiveness measured with ABC-irritability score (p<0.01).

結論:

我々の結果は，治療の窓が存在することを示しており，リスペリドンの治療的薬物モニタリングを行うことで，ASDや行動問題を有する小児・青年の安全性と有効性が高まる可能性があることを示唆している．

CONCLUSION: Our results indicate a therapeutic window exists, which suggests that therapeutic drug monitoring of risperidone might increase safety and effectiveness in children and adolescents with ASD and behavioral problems.

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