FRAS1およびFREM2における新規の機能喪失変異は、血縁関係のある家族における腎発病の原因となっている

Novel loss of function variants in FRAS1 AND FREM2 underlie renal agenesis in consanguineous families.

• Mohamed H Al-Hamed
• John A Sayer
• Nada Alsahan
• Maha Tulbah
• Wesam Kurdi
• Qamariya Ambusaidi
• Wafaa Ali
• Faiqa Imtiaz

抄録

序論:

先天性腎・尿路異常（CAKUT）は、腎臓や尿路の構造に影響を及ぼす異常の一群である。CAKUTの大部分は無症状で、超音波検査によって胎内で診断されるか、または産後に偶然発見されます。CAKUTの重症度は様々で、生命を脅かす腎不全や末期腎疾患に至ることもあります。CAKUTの重症型である腎性無月経は、片方または両方の腎臓が先天的に欠損している状態です。両側性腎発育不全は、胎児期に致死的な腎疾患のグループに属し、乏水疱瘡の調査中に胎児の超音波スキャンでしばしば検出される。両側性腎症を有する胎児の約40％は死産するか、または出生後数時間で死亡する。多くの腎発生遺伝子の変異が腎発育と関連していることが示されている。

INTRODUCTION: Congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) are a group of abnormalities that affect structure of the kidneys or other structures of the urinary tract. The majority of CAKUT are asymptomatic and are diagnosed prenatally by ultrasound scanning or found incidentally in postnatal life. CAKUT varies in severity and may lead to life-threatening kidney failure and end-stage kidney disease. Renal agenesis, a severe form of CAKUT, is a congenital absence of one or both kidneys. Bilateral renal agenesis belongs to a group of prenatally lethal renal diseases and is often detected on fetal ultrasound scanning during the investigation of oligohydramnios. Approximately 40% of fetuses with bilateral renal agenesis are stillborn or die a few hours postnatally. Mutations in many renal development genes have been shown to be associated with renal agenesis.

方法:

寡水羊膜症、腎機能異常、その他の先天性異常による流産・流産の再発と胎児喪失の分子遺伝学的原因を調べるために、サウジアラビアの血縁関係にある6家族を募集した。遺伝的欠陥を検出するために全エクソームシークエンシングを用いた。

METHODS: Six consanguineous Saudi Arabian families were recruited to study the molecular genetic causes of recurrent miscarriages and lost fetuses due to oligohydramnios, renal agenesis and other congenital anomalies. Whole exome sequencing was employed to underlying detect genetic defects.

結果:

FRAS1とFREM2では、新規の機能喪失バリアントが検出された。FRAS1では、ホモ接合性のスプライスサイトバリアントc.9780+2T>Cが影響を受けた胎児で発見され、それぞれの親から分離していた。また、他の3つの家族では、両親がそれぞれフレームシフト変異体(c.8981dupT; p.His2995Profs*3)とスプライス部位変異体(c.5217+1G>Cとc.8098+2T>A)のヘテロ接合体であることがわかった。FREM2では、ホモ接合型のナンセンス変異(c.2303C>G; p.Ser768*)が胎児に認められ、両親から分離していました。別の家族では、両方の両親がFREM2のヘテロ接合性フレームシフト変異体（c.3969delC; p.Asn1323Lysfs*5）を持っていました。

RESULTS: Novel loss of function variants were detected in FRAS1 and FREM2. In FRAS1, a homozygous splice site variant c.9780+2T>C was found in an affected fetus, segregating form each parent. In addition, in three other families both parents were heterozygous for a frameshift variant (c.8981dupT; p.His2995Profs*3) and splice site variants (c.5217+1G>C and c.8098+2T>A), respectively. In FREM2, a homozygous nonsense variant (c.2303C>G; p.Ser768*) was found in an affected fetus, segregating from both parents. In another family, both parents carried a FREM2 heterozygous frameshift variant (c.3969delC; p.Asn1323Lysfs*5).

結論:

我々は、出生前乏水疱症と両側性腎強直症の臨床的特徴を有する血縁家族を報告し、FRAS1とFREM2における新規の病原性変異を同定した。これらの知見は、FRAS1およびFREM2の変異と出生前/出生後死亡との関連を強調している。

CONCLUSION: We describe consanguineous families with clinical features of antenatal oligohydramnios and bilateral renal agenesis, in whom we have identified novel pathogenic variants in FRAS1 and FREM2. These finding highlights the association between mutations in FRAS1 and FREM2 and antenatal/perinatal death.