低用量のオンコロイド性アデノウイルス療法は、腫瘍誘発性免疫抑制を克服し、抗PD-1抗体療法に対して頭蓋内グリオーマを感作する

Low-dose oncolytic adenovirus therapy overcomes tumor-induced immune suppression and sensitizes intracranial gliomas to anti-PD-1 therapy.

• Zineb Belcaid
• Cor Berrevoets
• John Choi
• Edward van Beelen
• Eftychia Stavrakaki
• Tessa Pierson
• Jenneke Kloezeman
• Denis Routkevitch
• Mariëlle van der Kaaij
• Alicia van der Ploeg
• Dimitrios Mathios
• Stefan Sleijfer
• Clemens Dirven
• Michael Lim
• Reno Debets
• Martine L M Lamfers

抄録

背景:

腫瘍選択的ヒトアデノウイルスDelta24-RGDは、現在、再発膠芽腫（GBM）患者を対象とした第II相臨床試験が進行中である。GBM 患者の治療法を改善するために、Delta24-RGD と免疫チェックポイントを標的とした抗体との組み合わせの可能性を探った。

Background: The tumor-selective human adenovirus Delta24-RGD is currently under investigation in phase II clinical trials for patients with recurrent glioblastoma (GBM). To improve treatments for patients with GBM, we explored the potential of combining Delta24-RGD with antibodies targeting immune checkpoints.

方法:

C57BL/6マウスをGL261細胞で頭蓋内注射し、低用量のDelta24-RGDウイルスで処理した。免疫活性に影響を与えることが知られている10のコシグナリング分子の発現動態を、ウイルス注入後のフローサイトメトリーにより腫瘍浸潤免疫細胞において評価した。抗腫瘍活性は、共培養における腫瘍細胞の殺傷およびIFNγ産生によって測定した。併用ウイルス免疫療法の有効性は、in vitroおよびGL261およびCT2A同所性マウスGBMモデルで試験されました。患者由来のGBM細胞培養物をDelta24-RGDで処理し、ウイルス感染によって誘導されるPD-L1発現の変化を評価した。

Methods: C57BL/6 mice were intracranially injected with GL261 cells and treated with a low dose of Delta24-RGD virus. The expression dynamics of 10 co-signaling molecules known to affect immune activity was assessed in tumor-infiltrating immune cells by flow cytometry after viral injection. The antitumor activity was measured by tumor cell killing and IFNγ production in co-cultures. Efficacy of the combination viro-immunotherapy was tested in vitro and in the GL261 and CT2A orthotopic mouse GBM models. Patient-derived GBM cell cultures were treated with Delta24-RGD to assess changes in PD-L1 expression induced by virus infection.

結果:

Delta24-RGD療法は、誘導性T細胞共刺激因子（ICOS）とPD-1を発現する腫瘍内CD8 T細胞を増加させた。機能性アッセイでは、ex vivo培養における腫瘍細胞溶解とIFNγ産生との間に有意な正の相関が確認された（Spearman = 0.9524; < 0.01）。共培養では、PD-1ブロッキング抗体で処理するとIFNγ産生が有意に増加した。in vivoでは、低用量のDelta24-RGDと抗PD-1抗体の併用療法は、両方のシンジェネティックマウス神経膠腫モデルにおいて、単剤療法と比較して転帰を有意に改善し、PD-1腫瘍浸潤CD8 T細胞を増加させた。Delta24-RGD感染は、初代GBM細胞培養においてPD-L1発現の腫瘍特異的変化を誘導した。

Results: Delta24-RGD therapy increased intratumoral CD8 T cells expressing Inducible T-cell co-stimulator (ICOS) and PD-1. Functionality assays confirmed a significant positive correlation between tumor cell lysis and IFNγ production in ex vivo cultures (Spearman = 0.9524; < .01). Co-cultures significantly increased IFNγ production upon treatment with PD-1 blocking antibodies. In vivo, combination therapy with low-dose Delta24-RGD and anti-PD-1 antibodies significantly improved outcome compared to single-agent therapy in both syngeneic mouse glioma models and increased PD-1 tumor-infiltrating CD8 T cells. Delta24-RGD infection induced tumor-specific changes in PD-L1 expression in primary GBM cell cultures.

結論:

この研究では、低用量Δ24-RGD療法を用いて抗PD-1抗体療法との併用で神経膠腫を感作する可能性が示された。

Conclusions: This study demonstrates the potential of using low-dose Delta24-RGD therapy to sensitize glioma for combination with anti-PD-1 antibody therapy.

© The Author(s) 2020. Published by Oxford University Press, the Society for Neuro-Oncology and the European Association of Neuro-Oncology.