RICTOR/mTORC2は食道扁平上皮癌における腫瘍形成とmTOR阻害薬の治療効果に影響を与えます

RICTOR/mTORC2 affects tumorigenesis and therapeutic efficacy of mTOR inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma.

• Zhaoming Lu
• Xiaojing Shi
• Fanghua Gong
• Shenglei Li
• Yang Wang
• Yandan Ren
• Mengyin Zhang
• Bin Yu
• Yan Li
• Wen Zhao
• Jianying Zhang
• Guiqin Hou

抄録

mTORC1/mTORC2経路の制御異常は多くの癌で見られ、mTORC1阻害薬は多くの癌種で臨床的に使用されていますが、mTORC2が癌化にどのようなメカニズムで関与しているのかは不明な点が多いです。本研究では、食道扁平上皮癌（ESCC）におけるmTORC2の潜在的な役割と、mTOR阻害剤に対する細胞の感受性に及ぼす影響を中心に検討した。その結果、ESCCではmTORC2のキーファクターであるRICTORとp-AKT（Ser473）が過剰に活性化され、その過剰発現がESCC患者のリンパ節転移や腫瘍結節転移（TNM）と関連していることを明らかにしました。さらに、mTORC1/mTORC2阻害薬PP242は、RAD001と比較して、AKTシグナルのフィードバック活性化により、ESCC細胞に対してより効果的な抗増殖効果を示すことを明らかにした。また、ECa109細胞やEC9706細胞でRICTORの発現を低下させると、細胞周期停止やアポトーシスが誘導されるとともに、増殖や遊走が抑制されることを明らかにした。また、RICTOR を安定的にノックダウンすると、RAD001 による AKT/PRAS40 シグナルのフィードバック活性化が抑制され、PP242 の AKT/PRAS40 リン酸化抑制効果が増強され、RAD001 と PP242 の両方の抗腫瘍効果が増強されることが明らかになった。これらの知見は、mTORC2を選択的に標的とすることが、将来のESCC治療のための有望な治療戦略となる可能性を示唆しています。

Dysregulation of mTORC1/mTORC2 pathway is observed in many cancers and mTORC1 inhibitors have been used clinically in many tumor types; however, the mechanism of mTORC2 in tumorigenesis is still obscure. Here, we mainly explored the potential role of mTORC2 in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and its effects on the sensitivity of cells to mTOR inhibitors. We demonstrated that RICTOR, the key factor of mTORC2, and p-AKT (Ser473) were excessively activated in ESCC and their overexpression is related to lymph node metastasis and the tumor-node-metastasis (TNM) phase of ESCC patients. Furthermore, we found that mTORC1/ mTORC2 inhibitor PP242 exhibited more efficacious anti-proliferative effect on ESCC cells than mTORC1 inhibitor RAD001 due to RAD001-triggered feedback activation of AKT signal. Another, we demonstrated that down-regulating expression of RICTOR in ECa109 and EC9706 cells inhibited proliferation and migration as well as induced cell cycle arrest and apoptosis. Noteworthy, knocking-down stably RICTOR significantly suppresses RAD001-induced feedback activation of AKT/PRAS40 signaling, and enhances inhibition efficacy of PP242 on the phosphorylation of AKT and PRAS40, thus potentiates the antitumor effect of RAD001 and PP242 both and . Our findings highlight that selective targeting mTORC2 could be a promising therapeutic strategy for future treatment of ESCC.

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