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p190A RhoGAPはCDH1の発現を誘導し、E-カドヘリンと協働してLATSキナーゼを活性化し、腫瘍細胞の増殖を抑制する
p190A RhoGAP induces CDH1 expression and cooperates with E-cadherin to activate LATS kinases and suppress tumor cell growth.
PMID: 32641858 DOI: 10.1038/s41388-020-1385-2.
抄録
p190A RhoGAP（p190A）をコードするARHGAP35遺伝子は、ヒト癌において突然変異と対立遺伝子欠失の両方によって有意に変化しているが、そのような変化の機能的な意味合いは知られていない。ここで、我々は、定義されたARHGAP35改変を有するがん細胞を有する異種移植マウスモデルを用いて、p190Aが腫瘍抑制因子であることを初めて実証した。in vitroでは、がん細胞におけるp190Aの発現の回復は、LATSキナーゼの活性化および原がん化転写共活性化因子YAPのリン酸化を介して増殖の接触阻害（CIP）を促進する。一方、再発がん変異を持つp190A型は、マウスの腫瘍増殖抑制効果が低下するだけでなく、ヒッポ経路を調節してCIPを誘導する機能が失われていることを示した。我々は、p190Aが間葉系から上皮系への移行（MET）を促進し、細胞密度依存的に上皮接着接合関連遺伝子のカセットの発現を誘発することを明らかにした。このカセットにはE-カドヘリンをコードするCDH1が含まれており、このCDH1はp190Aを介したLATS活性化を増幅し、CIPに必要である。これとは反対に、我々は、LATSキナーゼを活性化し、CIPを誘導するためには、p190AがE-カドヘリンに必須であることを明らかにした。以上のことから、本研究は、p190AとE-カドヘリンが、腫瘍細胞の増殖を抑制するためにヒッポシグナルを調節するという新しいメカニズムを明らかにした。
The ARHGAP35 gene encoding p190A RhoGAP (p190A) is significantly altered by both mutation and allelic deletion in human cancer, but the functional implications of such alterations are not known. Here, we demonstrate for the first time that p190A is a tumor suppressor using a xenograft mouse model with carcinoma cells harboring defined ARHGAP35 alterations. In vitro, restoration of p190A expression in carcinoma cells promotes contact inhibition of proliferation (CIP) through activation of LATS kinases and phosphorylation of the proto-oncogenic transcriptional co-activator YAP. In contrast, p190A forms harboring recurrent cancer mutations exhibit loss of function in modulating the Hippo pathway, inducing CIP, as well as attenuated suppression of tumor growth in mice. We determine that p190A promotes mesenchymal to epithelial transition (MET) and elicits expression of a cassette of epithelial adherens junction-associated genes in a cell density-dependent manner. This cassette includes CDH1 encoding E-cadherin, which amplifies p190A-mediated LATS activation and is necessary for CIP. Oppositely, we establish that p190A is obligatory for E-cadherin to activate LATS kinases and induce CIP. Collectively, this work defines a novel mechanism by which p190A and E-cadherin cooperate in modulating Hippo signaling to suppress tumor cell growth.