内皮細胞プロスタグランジンE2受容体EP4は血圧の恒常性維持に不可欠である

Endothelial cell prostaglandin E2 receptor EP4 is essential for blood pressure homeostasis.

• Hu Xu
• Bingying Fang
• Shengnan Du
• Sailun Wang
• Qingwei Li
• Xiao Jia
• Chengzhen Bao
• Lan Ye
• Xue Sui
• Lei Qian
• Zhilin Luan
• Guangrui Yang
• Feng Zheng
• Nanping Wang
• Lihong Chen
• Xiaoyan Zhang
• Youfei Guan

抄録

プロスタグランジンE2とその類似体であるEP1-4受容体は血圧調節に重要な役割を果たしている。ここでは、内皮細胞特異的（EC特異的）EP4遺伝子ノックアウトマウス（EC-EP4-/-）では血圧が上昇し、EC特異的EP4過剰発現マウス（EC-hEP4OE）では対照マウスと比較して血圧が低下することを示した。その結果、内皮一酸化窒素合成酵素（eNOS）の競合的阻害剤であるl-NG-ニトロ-l-アルギニンメチルエステル（l-NAME）を投与することにより、BP値の変化は完全に消失した。EC-EP4-/-マウスの腸間膜動脈では，アンジオテンシンIIに対する血管収縮反応が増加し，アセチルコリンに対する血管弛緩反応が減少したが，これらはいずれもl-NAMEによって除去された．さらに、EP4の活性化は高血圧ラットのBP値を有意に低下させた。メカニズム的には、EP4の欠失はeNOSのSer1177でのリン酸化を減少させることにより、血管内のNO量を著しく減少させた。また、EP4は主にAMPK経路を介して培養ECにおいてNO産生を促進した。以上の結果から、内皮細胞EP4は血管の恒常性維持に必須であることが明らかになった。

Prostaglandin E2 and its cognate EP1-4 receptors play important roles in blood pressure (BP) regulation. Herein, we show that endothelial cell-specific (EC-specific) EP4 gene-knockout mice (EC-EP4-/-) exhibited elevated, while EC-specific EP4-overexpression mice (EC-hEP4OE) displayed reduced, BP levels compared with the control mice under both basal and high-salt diet-fed conditions. The altered BP was completely abolished by treatment with l-NG-nitro-l-arginine methyl ester (l-NAME), a competitive inhibitor of endothelial nitric oxide synthase (eNOS). The mesenteric arteries of the EC-EP4-/- mice showed increased vasoconstrictive response to angiotensin II and reduced vasorelaxant response to acetylcholine, both of which were eliminated by l-NAME. Furthermore, EP4 activation significantly reduced BP levels in hypertensive rats. Mechanistically, EP4 deletion markedly decreased NO contents in blood vessels via reducing eNOS phosphorylation at Ser1177. EP4 enhanced NO production mainly through the AMPK pathway in cultured ECs. Collectively, our findings demonstrate that endothelial EP4 is essential for BP homeostasis.