不顕性CMVおよびEBVの脱落は、抑制的抗レトロウイルス療法中の末梢血中のHIV DNA分子多様性の増加と関連している

Subclinical CMV and EBV Shedding is associated with increasing HIV DNA Molecular Diversity in Peripheral Blood during Suppressive Antiretroviral Therapy.

• Antoine Chaillon
• Masato Nakazawa
• Stephen A Rawlings
• Genevieve Curtin
• Gemma Caballero
• Brianna Scott
• Christy Anderson
• Sara Gianella

抄録

サイトメガロウイルス（CMV）はほぼ全世界でHIV感染者（PWH）に感染し、持続的な炎症とHIVの持続性の要因となっています。CMV（およびおそらく他のヘルペスウイルス）とHIVの持続性との関連の根底にあるメカニズムは明らかにされていません。HIV 感染推定日（EDI）から 1 年以内に ART を開始した男性と性交渉を行った男性（MSM）から，連続的に採取した血液サンプルを得た．末梢血単核球中の全 CMV および EBV DNA を液滴デジタル PCR で定量した．HIV DNA 部分遺伝子のディープシークエンシングを行い，CMV および EBV の脱落状況との関連で，経時的なウイルス多様性の動態を解析した．合計 37 人の MSM PWH が対象となり、中央値 23 ヵ月間（IQR：22～28）追跡調査を行った。参加者はEDI後、中央値3.1カ月以内（IQR：1.5～6.5）にARTを開始し、その後もウイルス抑制状態を維持していた。18人（48.6％）の参加者は高EBV排出者に分類され、19人（51.4％）はCMV排出者に分類された。多変量解析では、正規化された分子多様性レベルは、検出可能なCMVおよび高EBV DNAを有する参加者では時間の経過とともに増加する傾向があった（0.03±0.02、p=0.08）が、ウイルス脱離がない／少ない参加者では有意に低下した（-0.04±0.02、p=0.047、相互作用p<0.01）。不顕性CMVとEBVの脱落は、抑制的ART期間中のHIV DNAリザーバーの動態に寄与している可能性がある。持続的なウイルス複製が潜在的HIVリザーバーのサイズを縮小するための戦略として標的となりうるかどうかは、今後検討されるべき道筋である。本研究の一環として、我々は他の慢性ウイルス感染症（サイトメガロウイルス[CMV]やエプスタインバーウイルス[EBV]など）との関連で、抗レトロウイルス治療（ART）期間中のHIV DNAリザーバーの分子特性を評価した。末梢血細胞中のCMVおよび高レベルEBV DNAの存在がHIV DNA分子多様性の変化と関連していることを明らかにした。具体的には，CMVおよび高レベルEBV DNAが検出可能な被験者では，HIV DNAの分子多様性は時間の経過とともに増加したが，ウイルス脱離がない/少ない被験者では有意に減少した．今回の研究デザインでは因果関係を推測することはできないが、持続的なCMVおよびEBVの脱落は、HIV感染の初期段階でARTが開始された場合でも、抑制的ART期間中のHIV DNAリザーバーの動態に寄与している可能性があるという理論を支持するものである。

Cytomegalovirus (CMV) almost universally infects persons with HIV (PWH), and it is a driver of persistent inflammation and HIV persistence. The mechanisms underlying the association between CMV (and possibly other herpes viruses) and HIV persistence are unclear. Serially collected blood samples were obtained from men who have sex with men (MSM) who started ART within 1 year of their estimated date of HIV infection (EDI). Total CMV and EBV DNA were quantified in peripheral blood mononuclear cells by droplet digital PCR. Deep sequencing of HIV DNA partial gene was performed and the dynamics of viral diversity over time was analyzed in relation to CMV and EBV shedding status. In total, 37 MSM PWH were included and followed for a median of 23 months (IQR: 22-28). Participants started ART within a median of 3.1 months (IQR: 1.5-6.5) after EDI and remained virally suppressed thereafter. Eighteen participants (48.6%) were classified as high EBV shedders, while 19 (51.4%) were classified as CMV shedders. In multivariate analyses, normalized molecular diversity levels tended to increase over time among participants with detectable CMV and high EBV DNA (0.03±0.02, p=0.08), while they significantly declined among participants with no/low viral shedding (-0.04±0.02, p=0.047, Interaction p<0.01). Subclinical CMV and EBV shedding could contribute to the dynamics of the HIV DNA reservoir during suppressive ART. Whether persistent viral replication could be targeted as a strategy to reduce the size of the latent HIV reservoir is an avenue that should be explored. As part of this study we evaluated the molecular characteristics of the HIV DNA reservoir over time during antiretroviral treatment (ART) in relation to other chronic viral infections (i.e. Cytomegalovirus [CMV] and Epstein-Barr Virus [EBV]). We demonstrated that presence of CMV and high-level EBV DNA in peripheral blood cells was associated with changes in HIV DNA molecular diversity. Specifically, HIV DNA molecular diversity increased over time among participants with detectable CMV and high-level EBV DNA, while it significantly declined among participants with no/low viral shedding. Although the current study design does not allow causality to be inferred, it does support the theory that persistent CMV and EBV shedding could contribute to the dynamics of the HIV DNA reservoir during suppressive ART even when ART is initiated during the earliest phases of HIV infection.

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