進行性頭頸部扁平上皮がんにおけるTGF-βおよびPD-L1を標的とした二機能性融合タンパク質であるBintrafusp alfa：第I相コホートからの結果

Bintrafusp alfa, a bifunctional fusion protein targeting TGF-β and PD-L1, in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: results from a phase I cohort.

• Byoung Chul Cho
• Amaury Daste
• Alain Ravaud
• Sébastien Salas
• Nicolas Isambert
• Edward McClay
• Ahmad Awada
• Christian Borel
• Laureen S Ojalvo
• Christoph Helwig
• P Alexander Rolfe
• James L Gulley
• Nicolas Penel

抄録

背景:

トランスフォーミング成長因子β（TGF-β）の細胞外ドメインからなるファーストインクラスの二機能性融合タンパク質であるビントラファスプアルファの臨床活性と安全性について報告する。)RII受容体（TGF-β「トラップ」）とプログラム死リガンド1（PD-L1）をブロックするヒトIgG1モノクローナル抗体を融合させたファーストインクラスの二機能性融合タンパク質であるビントラファスプアルファの安全性を、重度の前治療を受けた頭頸部扁平上皮癌（SCCHN）患者において確認しました。

BACKGROUND: We report the clinical activity and safety of bintrafusp alfa, a first-in-class bifunctional fusion protein composed of the extracellular domain of the transforming growth factor β (TGF-β)RII receptor (a TGF-β 'trap') fused to a human IgG1 monoclonal antibody blocking programmed death-ligand 1 (PD-L1), in patients with heavily pretreated squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN).

方法:

この第I相用量拡大コホートでは、再発/転移性の設定でプラチナ製剤治療後に進行/再発した、または局所進行性の設定でプラチナ製剤治療後6ヵ月未満で治癒治療に耐えられない進行SCCHN患者を対象に、ビントラファスプ アルファ1200mgを2週間ごとに静脈内投与した。主要評価項目は独立審査委員会（IRC）による最高の全奏効率（BOR；Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) 1.1）、その他の評価項目は治験責任医師別のBORと安全性でした。

METHODS: In this phase I dose-expansion cohort, patients with advanced SCCHN not amenable to curative therapy that progressed/recurred after platinum therapy in the recurrent/metastatic setting, or <6 months after platinum therapy in the locally advanced setting, received bintrafusp alfa 1200 mg intravenously every 2 weeks. The primary endpoint was confirmed best overall response (BOR; Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) 1.1) per independent review committee (IRC); other endpoints included BOR per investigator and safety.

結果:

2018年8月24日時点で、32人の患者がビントラファスプアルファを投与されていた（追跡期間中央値86.4週；範囲2～97）。IRCあたり、確認された客観的奏効率（ORR）は13％（95％CI 4～29％、部分奏効（PR）は4例）、病勢安定（SD）は4例（病勢コントロール率25％、95％CI 12～43％）であった。治験責任医師によると、PRは5例（ORR、16％）で、そのうち2例は初期の病勢上昇後に遅延PRを発症した患者であった（全臨床奏効率22％）。反応（ORR）は、PD-L1陽性（12％）、PD-L1陰性（17％、免疫組織化学的には73-10抗体）、ヒトパピローマウイルス（HPV）陽性（33％）、HPV陰性腫瘍（5％）で認められた。グレード3の治療関連有害事象（TRAE）は11例（34％）で報告されたが、グレード4のTRAEや治療関連死はなかった。

RESULTS: As of August 24, 2018, 32 patients had received bintrafusp alfa (median follow-up 86.4 weeks; range 2-97). Per IRC, the confirmed objective response rate (ORR) was 13% (95% CI 4% to 29%; 4 partial responses (PR)); 4 patients had stable disease (SD) (disease control rate 25%; 95% CI 12% to 43%). Per investigator, there were 5 PRs (ORR, 16%), including 2 patients who developed delayed PRs after initial disease increase (total clinical response rate 22%). Responses (ORRs) were observed in patients with PD-L1-positive (12%), PD-L1-negative (17%; 73-10 antibody for immunohistochemistry), human papillomavirus (HPV)-positive (33%) and HPV-negative tumors (5%). Grade 3 treatment-related adverse events (TRAEs) were reported in 11 patients (34%), with no grade 4 TRAEs or treatment-related deaths.

結論:

Bintrafusp alfaは、PD-L1発現のサブグループおよびHPV陽性腫瘍において臨床活性を示し、重度の前治療を受けた進行SCCHN患者において管理可能な安全性プロファイルを有していました。HPV陽性腫瘍における活性は、PD-L1阻害薬の過去のデータと比較して良好であり、HPV関連腫瘍を対象とした進行中の試験でさらに研究が進められています。

CONCLUSIONS: Bintrafusp alfa showed clinical activity across subgroups of PD-L1 expression and in HPV-positive tumors and had a manageable safety profile in patients with heavily pretreated advanced SCCHN. Activity in HPV-positive tumors is favorable compared with historical data from PD-L1 inhibitors and is being further investigated in an ongoing study of HPV-associated tumors.

試験登録番号:

NCT02517398。

TRIAL REGISTRATION NUMBER: NCT02517398.

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