ケタミンとRo 25-6981は、食事性亜鉛制限を受けたラットの行動異常を逆転させる

Ketamine and Ro 25-6981 Reverse Behavioral Abnormalities in Rats Subjected to Dietary Zinc Restriction.

• Bartłomiej Pochwat
• Helena Domin
• Anna Rafało-Ulińska
• Bernadeta Szewczyk
• Gabriel Nowak

抄録

臨床研究および前臨床研究では、亜鉛（Zn）が大うつ病性障害（MDD）の発症と治療に不可欠な因子であることが示されている。従来のモノアミン系抗うつ薬は、うつ病患者の血中および脳内の亜鉛を動員するだけでなく、齧歯類にも作用する。N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）アンタゴニストは、抗うつ薬に類似した作用を示す。しかし、亜鉛欠乏症（ZnD）動物におけるNMDARアンタゴニストの抗うつ効果についてはあまり知られていない。我々は、亜鉛欠乏ラットを用いて、2 種類の NMDAR アンタゴニスト（ケタミン：グローバル NMDAR アンタゴニスト、Ro 25-6981（Ro）：GluN2B NMDAR サブユニットの選択的アンタゴニスト）の抗うつ様活性を、強制水泳試験（FST）およびショ糖摂取試験（SIT）を用いて評価した。その結果、Ro 25-6981またはケタミンの単回投与により、ZnDラットの抑うつ様行動は正常化したが、Roは両試験で有効であったのに対し、ケタミンはFSTでのみ有効であった。さらに、Roの抗うつ作用のメカニズムを分子レベル（ウエスタンブロッティングによるタンパク質発現解析）と解剖学的レベル（ゴルジCox染色による樹状突起の密度）で検討した。ZnDラットは対照ラットと比較して、p70S6Kタンパク質のリン酸化が減少し、前頭前野（PFC）の樹状突起の密度が増加した。Roの抗うつ剤様活性はPFCにおけるp70S6KとERKのリン酸化の増加と関連していた。要約すると、NMDARアンタゴニストであるケタミンとRoの単回投与は、うつ病のZnD動物モデルにおいて抗うつ剤様活性を示した。動物は4週間だけZnを奪い、Zn奪取とRoの生化学的効果をPFCと海馬で調査した。食事のZn制限の短い期間は、研究の制限である可能性があります。しかし、食事性Zn制限のより長い期間と将来の研究だけでなく、複数の脳構造の調査は、この研究の補足として奨励されています。

Clinical and preclinical studies indicate that zinc (Zn) is an essential factor in the development and treatment of major depressive disorder (MDD). Conventional monoamine-based antidepressants mobilize zinc in the blood and brain of depressed patients as well as rodents. N-methyl-D-aspartate acid receptor (NMDAR) antagonists exhibit antidepressant-like activity. However, not much is known about the antidepressant efficacy of NMDAR antagonists in zinc-deficient (ZnD) animals. We evaluated the antidepressant-like activity of two NMDAR antagonists (ketamine; global NMDAR antagonist and Ro 25-6981 (Ro); selective antagonist of the GluN2B NMDAR subunit) in ZnD rats using the forced swim test (FST) and sucrose intake test (SIT). A single dose of either Ro 25-6981 or ketamine normalized depressive-like behaviors in ZnD rats; however, Ro was effective in both tests, while ketamine was only effective in the FST. Additionally, we investigated the mechanism of antidepressant action of Ro at the molecular (analysis of protein expression by Western blotting) and anatomical (density of dendritic spines by Golgi Cox-staining) levels. ZnD rats exhibited decreased phosphorylation of the p70S6K protein, and enhanced density of dendritic spines in the prefrontal cortex (PFC) compared to control rats. The antidepressant-like activity of Ro was associated with the increased phosphorylation of p70S6K and ERK in the PFC. In summary, single doses of the NMDAR antagonists ketamine and Ro exhibited antidepressant-like activity in the ZnD animal model of depression. Animals were only deprived of Zn for 4 weeks and the biochemical effects of Zn deprivation and Ro were investigated in the PFC and hippocampus. The shorter duration of dietary Zn restriction may be a limitation of the study. However, future studies with longer durations of dietary Zn restriction, as well as the investigation of multiple brain structures, are encouraged as a supplement to this study.