L1欠損マウスのクローズドホモログはTh17/Tregのバランスを調節することで炎症性腸疾患を改善する

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Gene.2020 Jul;:144931. S0378-1119(20)30600-4. doi: 10.1016/j.gene.2020.144931.Epub 2020-07-05.

L1欠損マウスのクローズドホモログはTh17/Tregのバランスを調節することで炎症性腸疾患を改善する

Close homolog of L1-deficient ameliorates inflammatory bowel disease by regulating the balance of Th17/Treg.

Jun Yao
Ruoyu Gao
Minghan Luo
Defeng Li
Liliangzi Guo
Zichao Yu
Feng Xiong
Cheng Wei
Benhua Wu
Zhenglei Xu
Dingguo Zhang
Jianyao Wang
Lisheng Wang

PMID: 32640308 DOI: 10.1016/j.gene.2020.144931.

抄録

目的:

本研究の目的は、炎症性腸疾患（IBD）におけるL1のクローズドホモログ（CHL1）の役割とTh17/Tregのバランスとの相関を調べることである。

OBJECTIVE: The aim of this study is to investigate the role of close homolog of L1 (CHL1) on inflammatory bowel disease (IBD), and the correlation with the balance of Th17/Treg.

方法:

デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発IBDマウスモデルを確立した。CHL1ノックアウト(KO)マウスとCHL1野生型(WT)マウスをDSSに曝露した。CHL1発現はqRT-PCRを用いて検出した。体重を毎日記録し、疾患活動指数（ＤＡＩ）スコアを評価した。大腸長および組織学的変化を測定した。好中球、マクロファージ、T細胞の数を免疫組織化学で観察した。炎症性サイトカインの発現とTh17/Treg細胞の割合をqRT-PCRとフローサイトメトリーで検出した。RORγt、STAT3、Foxp3の発現は免疫組織化学とウエスタンブロットを用いて検出した。

METHODS: Dextran sodium sulfate (DSS)-induced IBD mice model was established. CHL1 knockout (KO) mice and CHL1 wild-type (WT) mice were subjected to DSS. CHL1 expression was detected using qRT-PCR. Weight was recorded daily, and disease activity index (DAI) score was assessed. The colon length and histological changes were measured. The number of neutrophils, macrophages and T cells was observed by immunohistochemistry. The expression of inflammatory cytokines and the proportion of Th17/Treg cells were detected by qRT-PCR and flow cytometry. The expression of RORγt, STAT3 and Foxp3 was detected by using immunohistochemistry and Western blot.

結果:

DSS誘発IBDマウスではCHL1の発現が上昇した。DSS-CHLl-KOマウスはDSS-CHLl-WTマウスに比べて体重減少が少なかった。DSS-CHLl-KOマウスはDSS-CHLl-WTマウスに比べてDAIスコアと組織学的スコアが減少したが，大腸長は増加した．好中球数、マクロファージ、T細胞数、TNF-α、IL-6、IL-17A、IL-21、IL-23の発現は、DSS-CHLl-KOマウスでは減少したが、IL-10の発現は増加した。さらに、CHL1欠損マウスはIBDマウスのTh17細胞の分化を阻害し、Treg細胞の分化を促進した。また、CHL1欠損マウスでは、RORγtおよびSTAT3の発現が抑制され、Foxp3の発現が促進された。

RESULTS: CHL1 expression was upregulated in DSS-induced IBD mice. DSS-CHLl-KO mice exhibited less weight loss than the DSS-CHLl-WT mice. The DAI score and histological score were decreased in DSS-CHLl-KO mice compared with DSS-CHLl-WT mice, while colon length was increased. Number of neutrophils, macrophages and T cells, and expression of TNF-α, IL-6, IL-17A, IL-21 and IL-23 were decreased in DSS-CHLl-KO mice, while IL-10 expression was increased. Moreover, CHL1-deficient inhibited Th17 cells differentiation and promoted Treg cells differentiation in IBD mice. CHL1-deficient also inhibited the expression of RORγt and STAT3, and promoted the expression of Foxp3 in IBD mice.

結論:

CHL1欠損マウスは、IBDを発症したマウスにおいて、Th17/Tregのバランスを調節することで炎症性腸疾患を改善する。CHL1はIBD治療の新たなターゲットとして期待されている。

CONCLUSION: CHL1-deficient reduces the inflammatory response by regulating the balance of Th17/Treg in mice with IBD. CHL1 is expected to be a new target for the treatment of IBD.