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慢性的なコルチコステロン上昇は、ハンチンチンの高リン酸化による成人海馬の神経新生を抑制する
Chronic Corticosterone Elevation Suppresses Adult Hippocampal Neurogenesis by Hyperphosphorylating Huntingtin.
PMID: 32640230 DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107865.
抄録
ストレスへの慢性的な曝露は精神神経疾患の主要な危険因子であり、血漿コルチコステロン（CORT）の上昇は、脳由来神経栄養因子（BDNF）および海馬神経新生の両方のレベルの低下と相関している。しかし、これらの現象がどのように関連しているのかは不明である。コルチコ・海馬ネットワークオンチップを用いて、グルココルチコイド受容体アゴニストであるデキサメタゾン（DXM）がサイクリン依存性キナーゼ5（CDK5）を刺激し、セリン1181と1201（S1181/1201）でハンチンチン（HTT）をリン酸化することで、皮質軸索におけるBDNF小胞輸送が遅延することを見出した。マウスを用いた並行研究では、CORTがこれらの同じ残基のリン酸化を誘導し、BDNFレベルを低下させ、神経新生を抑制することが示されている。リン酸化されていない変異体HTT（Hdh）を持つマウスでは、CORTの悪影響が減少した。しかし、非リン酸化型HTTの保護効果は、神経新生を阻害すると消失する。CDK5-HTT経路は、コルチコ・海馬ネットワークにおけるBDNFの輸送を制御しているため、CORTレベルの上昇と抑制された神経発生との間のミッシングリンクを提供している。
Chronic exposure to stress is a major risk factor for neuropsychiatric disease, and elevated plasma corticosterone (CORT) correlates with reduced levels of both brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and hippocampal neurogenesis. Precisely how these phenomena are linked, however, remains unclear. Using a cortico-hippocampal network-on-a-chip, we find that the glucocorticoid receptor agonist dexamethasone (DXM) stimulates the cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) to phosphorylate huntingtin (HTT) at serines 1181 and 1201 (S1181/1201), which retards BDNF vesicular transport in cortical axons. Parallel studies in mice show that CORT induces phosphorylation of these same residues, reduces BDNF levels, and suppresses neurogenesis. The adverse effects of CORT are reduced in mice bearing an unphosphorylatable mutant HTT (Hdh). The protective effect of unphosphorylatable HTT, however, disappears if neurogenesis is blocked. The CDK5-HTT pathway, which regulates BDNF transport in the cortico-hippocampal network, thus provides a missing link between elevated CORT levels and suppressed neurogenesis.
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