口腔扁平上皮癌におけるβ-アドレナリン受容体の過剰発現とβ-アドレナリン受容体遮断の抑制効果

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J. Oral Maxillofac. Surg..2020 May;S0278-2391(20)30556-5. doi: 10.1016/j.joms.2020.05.031.Epub 2020-05-28.

口腔扁平上皮癌におけるβ-アドレナリン受容体の過剰発現とβ-アドレナリン受容体遮断の抑制効果

Overexpression of β-Adrenergic Receptors and the Suppressive Effect of β-Adrenergic Receptor Blockade in Oral Squamous Cell Carcinoma.

Zhang Chong
Liao Xianxiang
Ma Zhen
Liu Shiqi
Fang Fang
Mai Huaming

PMID: 32640209 DOI: 10.1016/j.joms.2020.05.031.

抄録

目的:

口腔扁平上皮癌（OSCC）におけるβ-アドレナリン受容体の発現とβ-AR（β-アドレナリン受容体）遮断による腫瘍抑制活性を調べることを目的とした。

PURPOSE: The purpose of this project was to investigate the expression of β-adrenergic receptors in oral squamous cell carcinoma (OSCC) and the tumor suppressive activity of β-adrenergic receptor (β-AR) blockade.

材料および方法:

正常口腔粘膜上皮組織15例、手術で切除されたOSCC組織60例、および隣接する60例の超がん組織のサンプルを収集した。SCC9株、Cal27cell株および初代OSCC細胞も含め、選択的β-ARブロッカーであるICI-118,551（MedChemExpress、Monmouth Junction、NJ）で処理した。さらに、Cal27細胞株をプロプラノロール（非選択的β-アドレナリン受容体遮断薬）で処理し、β-AR遮断の抑制効果を検証した。インビボアッセイのために、ヌードマウスの舌脇腹にCal27細胞を皮下注射した。ICI-118,551を治療群のマウスに毎日経口投与した。遺伝子発現の変化をスクリーニングするために、ハイスループットシーケンシングを用いた。

MATERIALS AND METHODS: Samples of 15 normal oral mucosal epithelial tissues, 60 surgically resected OSCC tissues, and 60 adjacent para-carcinoma tissues were collected. The expression of β-adrenergic receptor and β-AR was detected by real-time quantitative polymerase chain reaction and the Western blot test. SCC9 and Cal27 cell lines and primary OSCC cells also were included and treated with ICI-118,551 (MedChemExpress, Monmouth Junction, NJ), a selective β-AR blocker. In addition, the Cal27 cell line was treated with propranolol (a nonselective β-adrenergic receptor blocker) to verify the suppressive effect of β-AR blockade. For in vivo assays, Cal27 cells were subcutaneously injected in the tongue flank of nude mice. ICI-118,551 was orally administered to the mice in the treatment group daily. High-throughput sequencing was used to screen for changes in gene expression.

結果:

リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応とウエスタンブロット試験により、OSCCの組織と細胞においてβ-アドレナリン受容体とβ-ARが過剰発現していることが明らかになった。β-ARとより進行した臨床病期との間には、術前のリンパ節転移との間に関係があることが明らかになった。ICI-118,551またはプロプラノロールを投与すると、OSCC細胞の増殖、浸潤および転移能力が有意に抑制された。腫瘍の大きさは、ICI-118,551投与群と対照群で有意に異なっていた。また、ICI-118,551群の生存期間も有意に延長した。さらに、ハイスループットシークエンシングにより、MAPKやPI3K-Aktを含む19のシグナル伝達経路が同定され、がんの進行に密接に関係する複数の遺伝子の発現に有意な変化が確認された。

RESULTS: Real-time quantitative polymerase chain reaction and the Western blot test both showed that β-adrenergic receptor and β-AR were overexpressed in OSCC tissues and cells. A relationship was found between β-AR and a more advanced clinical stage, as well as preoperative lymphatic metastasis. After treatment with ICI-118,551 or propranolol, the capacities for proliferation, invasion, and metastasis of OSCC cells were significantly inhibited. Tumor size was significantly different between the ICI-118,551 and control groups. The survival time in the ICI-118,551 group also was prolonged significantly. Moreover, high-throughput sequencing identified 19 affected signaling pathways, including MAPK and PI3K-Akt. We confirmed a significant change to the expression of several genes closely related to the progression of cancer.

結論:

本研究では、β-ARがより進行した臨床病期と術前リンパ転移に関連していることが示された。さらに、β-ARブロッカーはOSCCにおいて有意な抑制効果を示した。

CONCLUSION: This study showed that β-AR is related to a more advanced clinical stage and preoperative lymphatic metastasis. Additionally, a β-AR blocker has a significant suppressive effect in OSCC.