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細胞壁損傷シグナル伝達ネットワークの拡張は、転写因子Rlm1とSko1によって構成されている
An expanded cell wall damage signaling network is comprised of the transcription factors Rlm1 and Sko1 in Candida albicans.
PMID: 32639995 DOI: 10.1371/journal.pgen.1008908.
抄録
ヒトの真菌病原体であるカンジダ・アルビカンスは、細胞壁に影響を与える環境課題に常にさらされています。シグナル伝達経路はストレス適応を調整し、共生性と病原性に不可欠である。転写因子Sko1、Cas5、Rlm1は、抗真菌薬カスポファンギンによる細胞壁ストレスへの応答を制御している。ここでは、Sko1とRlm1の転写回路を拡張し、Rlm1がSko1の細胞壁ストレスシグナルを活性化することを実証した。カスポファンギンによって誘導されたSKO1といくつかのSko1依存性細胞壁完全性遺伝子の転写は、rlm1Δ/Δ変異株では、処理された野生型株と比較して減少したが、cas5Δ/Δ変異株では減少しなかった。ゲノムワイドクロマチン免疫沈降法（ChIP-seq）の結果、従来の遺伝子発現研究では検出されなかった多数のSko1とRlm1がカスポファンギンの存在下で直接結合した標的遺伝子を明らかにした。注目すべき標的遺伝子には、細胞壁の完全性、浸透圧、細胞凝集に関与する遺伝子や、いくつかの未同定遺伝子が含まれていた。興味深いことに、Rlm1はカスポファンギンの存在下ではSKO1の上流遺伝子間領域に結合しないことを発見し、Rlm1がカスポファンギン誘導SKO1転写を間接的に制御していることを示唆した。さらに、カスポファンギン誘導SKO1転写は自己活性化を介して起こることを発見した。また、ChIP-seqデータをもとに、C. albicansに特有のRlm1コンセンサスモチーフを発見した。また、Sko1については、Saccharomyces cerevisiaeの既知のSko1モチーフに類似したコンセンサスモチーフを発見した。その結果、SKO1 の過剰発現により、カスポファンギン過敏症が抑制されることが明らかになった。さらに、グリセロールホスファターゼRHR2を過剰発現させることで、SKO1Δ/Δ変異株においてカスポファンギン過敏症が特異的に抑制されることが示された。本研究では、Sko1とRlm1のシグナル伝達経路を結びつけ、Sko1とRlm1の新たな生物学的役割を明らかにし、細胞壁シグナル伝達の背後にある複雑なダイナミクスを明らかにした。
The human fungal pathogen Candida albicans is constantly exposed to environmental challenges impacting the cell wall. Signaling pathways coordinate stress adaptation and are essential for commensalism and virulence. The transcription factors Sko1, Cas5, and Rlm1 control the response to cell wall stress caused by the antifungal drug caspofungin. Here, we expand the Sko1 and Rlm1 transcriptional circuit and demonstrate that Rlm1 activates Sko1 cell wall stress signaling. Caspofungin-induced transcription of SKO1 and several Sko1-dependent cell wall integrity genes are attenuated in an rlm1Δ/Δ mutant strain when compared to the treated wild-type strain but not in a cas5Δ/Δ mutant strain. Genome-wide chromatin immunoprecipitation (ChIP-seq) results revealed numerous Sko1 and Rlm1 directly bound target genes in the presence of caspofungin that were undetected in previous gene expression studies. Notable targets include genes involved in cell wall integrity, osmolarity, and cellular aggregation, as well as several uncharacterized genes. Interestingly, we found that Rlm1 does not bind to the upstream intergenic region of SKO1 in the presence of caspofungin, indicating that Rlm1 indirectly controls caspofungin-induced SKO1 transcription. In addition, we discovered that caspofungin-induced SKO1 transcription occurs through self-activation. Based on our ChIP-seq data, we also discovered an Rlm1 consensus motif unique to C. albicans. For Sko1, we found a consensus motif similar to the known Sko1 motif for Saccharomyces cerevisiae. Growth assays showed that SKO1 overexpression suppressed caspofungin hypersensitivity in an rlm1Δ/Δ mutant strain. In addition, overexpression of the glycerol phosphatase, RHR2, suppressed caspofungin hypersensitivity specifically in a sko1Δ/Δ mutant strain. Our findings link the Sko1 and Rlm1 signaling pathways, identify new biological roles for Sko1 and Rlm1, and highlight the complex dynamics underlying cell wall signaling.