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アデノウイルス模倣ナノ粒子。アデノウイルスミメティックナノ粒子は、そのような細胞の同定のための普遍的なツールとしての連続的なリガンドと受容体の相互作用を強化したインビトロ/インビボの細胞識別
Adenovirus Mimetic Nanoparticles: Sequential Ligand-Receptor Interplay as a Universal Tool for Enhanced In Vitro/In Vivo Cell Identification.
PMID: 32639709 DOI: 10.1021/acsami.0c10057.
抄録
ウイルス感染パターンは、多くの場合、異なるリガンド-レセプター相互作用の正確に調整された配列に依存しており、多くの場合、優れた標的細胞特異性につながっている。ウイルスのターゲティング戦略を模倣して、より部位特異的なナノ粒子（NP）を作成することに成功するには、したがって、粒子-細胞間の相互作用も十分に制御可能であることが必要である。本研究では、ヘテロ多価ブロック-コポリマーNPは、ヒトアデノウイルス2型の細胞浸潤戦略に類似した逐次NP-細胞相互作用を作成するために、立体的に制御された方法でそれらの添付リガンドを提示します。腎中膜細胞を標的とし、粒子は、それにより、最初に構造的に柔軟なAT1rアンタゴニストを介して細胞表面上のアンジオテンシンII受容体1型（AT1r）に結合する。必須の空間的アプローチの後、粒子エンドサイトーシスは、以前に隠された二次リガンドとの不動性αVβ3インテグリンの結合を介して実現され、それによって一次NPの付着およびその後の取り込みの段階的な粒子-細胞間の相互作用を作成する。製造されたアデノウイルス模倣NPは、in vitroで両方の標的モチーフに対して非常に強い結合性を示し、標的中膜細胞への実質的な結合だけでなく、その後の細胞取り込みにもつながります。さらに、二次リガンドの可視性を立体的に遮蔽することで、高度に制御可能な逐次リガンド-レセプター相互作用が得られ、これにより、ヘテロ機能性NPはAT1rへの事前の結合が成功した後にのみ、中隔細胞表面のインテグリンを活性化する。この段階的な細胞同定は、異なるオフターゲット細胞との共培養アッセイにおいて、中隔膜細胞の特異性を大幅に向上させます。さらに、記載されているNPは、注入時に効率的に中隔膜に蓄積することによって、優れたin vivoの堅牢性を表示し、それによって可能な薬物送達アプリケーションのための新しい道を開きます。
Viral infection patterns often rely on precisely coordinated sequences of distinct ligand-receptor interactions, leading in many cases to an outstanding target cell specificity. A successful mimicry of viral targeting strategies to create more site-specific nanoparticles (NPs) would therefore require particle-cell interactions to also be adequately controllable. In the present study, hetero-multivalent block-copolymer NPs present their attached ligands in a sterically controlled manner to create a sequential NP-cell interaction similar to the cell infiltration strategy of human adenovirus type 2. Targeting renal mesangial cells, particles thereby initially bind angiotensin II receptor type 1 (AT1r) on the cell surface via a structurally flexible AT1r antagonist. After a mandatory spatial approach, particle-endocytosis is realized via binding of immobile αVβ3 integrins with a previously concealed secondary ligand, thereby creating a stepwise particle-cell interplay of primary NP attachment and subsequent uptake. Manufactured adenovirus mimetic NPs show great avidity for both target motifs in vitro, leading to a substantial binding as well as subsequent cell uptake into target mesangial cells. Additionally, steric shielding of secondary ligand visibility leads to a highly controllable, sequential ligand-receptor interaction, whereby hetero-functional NPs activate mesangial cell surface integrins only after a successful prior binding to the AT1r. This stepwise cell identification significantly enhances mesangial cell specificity in co-culture assays with different off-target cells. Additionally, described NPs display excellent in vivo robustness by efficiently accumulating in the mesangium upon injection, thereby opening new paths for possible drug delivery applications.