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メルケル細胞ポリオマウイルス小腫瘍抗原は、細胞運動性を高めるためにp38 MAPK経路を活性化する
Merkel Cell Polyomavirus Small Tumour Antigen Activates the p38 MAPK Pathway to Enhance Cellular Motility.
PMID: 32639530 DOI: 10.1042/BCJ20200399.
抄録
メルケル細胞がん（MCC）は、再発と転移の割合が高い侵攻性の皮膚がんです。メルケル細胞ポリオマウイルス（MCPyV）は、MCC症例の大部分に関連している。MCPyVによる腫瘍形成は、小腫瘍抗原（ST）の発現に大きく依存している。最近の知見では、MCPyVのST発現は、微小管の不安定化、糸状突起の形成、細胞-細胞接合体の破壊につながる細胞タンパク質の差動発現を介して、細胞の運動性と遊走を促進し、MCCの高度な転移性に関与していることが示唆されている。しかし、これらの細胞内プロセスを制御する分子機構はまだ十分に解明されていない。ここでは、MCPyV STの発現がp38 MAPKシグナルを活性化し、細胞の移動と運動性を促進することを示している。特に注目すべきは、MCPyV STを介したp38 MAPKシグナル伝達は、通常のMKK3/6シグナル伝達経路とは対照的に、MKK4を介して起こることである。さらに、MCPyV STと細胞内ホスファターゼサブユニットPP4Cとの相互作用が、p38 MAPKシグナル伝達への効果に不可欠であることが示された。これらの結果は、治療薬としてのp38 MAPK阻害剤への強い関心を考えると、転移性MCCの治療に新たな機会を提供するものである。
Merkel cell carcinoma (MCC) is an aggressive skin cancer with high rates of recurrence and metastasis. Merkel cell polyomavirus (MCPyV) is associated with the majority of MCC cases. MCPyV-induced tumourigenesis is largely dependent on the expression of the small tumour antigen (ST). Recent findings implicate MCPyV ST expression in the highly metastatic nature of MCC by promoting cell motility and migration, through differential expression of cellular proteins that lead to microtubule destabilisation, filopodium formation and breakdown of cell-cell junctions. However, the molecular mechanisms which dysregulate these cellular processes are yet to be fully elucidated. Here we demonstrate that MCPyV ST expression activates p38 MAPK signalling to drive cell migration and motility. Notably, MCPyV ST-mediated p38 MAPK signalling occurs through MKK4, as opposed to the canonical MKK3/6 signalling pathway. In addition, our results indicate that an interaction between MCPyV ST and the cellular phospatase subunit PP4C is essential for its effect on p38 MAPK signalling. These results provide novel opportunities for the treatment of metastatic MCC given the intense interest in p38 MAPK inhibitors as therapeutic agents.
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