HLA多型を超えて天疱瘡に対する遺伝的感受性の複雑なパターン

Beyond the HLA polymorphism: A complex pattern of genetic susceptibility to pemphigus.

• Maria Luiza Petzl-Erler

抄録

水疱瘡は、重大な罹患率をもたらす自己免疫性水疱性皮膚疾患の一群である。他の多因子性自己免疫疾患と同様に、環境因子が遺伝的に影響を受けやすい個体においてこの疾患を引き起こす可能性がある。本レビューの目的は、尋常性天疱瘡および落葉状天疱瘡（風土病型と散発型の両方）の罹患率および病態に影響を及ぼす可能性のある遺伝的変異についての知見をまとめ、報告されている関連性の意味を比較検討し、新たな研究のための提言を行うことである。遺伝的変異がどのようにして病原性メカニズムや表現型に変換されるのかを理解することは、病気の感受性に寄与する多型のほとんどについては謎に包まれたままである。しかし、遺伝学的研究は、検証可能な仮説を生み出すことで、この分野のさらなる発展のための強力な基盤を提供している。現在のところ、患者の利益のための将来の応用の展望は心強いものではあるが、疾患の予防や予後、医薬品開発、臨床現場への影響はまだ限られている。遺伝的変異が天疱瘡に与える影響についての理解を深めるための提言としては、以下のような部分的に重なる目標が挙げられる。(1) プロモーターやエンハンサーなどのシス制御DNA要素のヌクレオチド配列、RNAのスプライシング、制御RNAやタンパク質の構造、制御分子と制御DNA要素との結合、エピジェネティックマークの変 化への影響を通じて、遺伝子発現の制御に対する遺伝的変異の機能的影響を調べる。(4)疾患進行の縦断的研究を行い、遺伝的・エピジェネティックな変異と中間的な疾患表現型との因果関係を明らかにする。 (5)治療に対する反応や疾患の重症度における遺伝的・エピジェネティックな変異の影響を理解する。これらの目標を達成するためには、より多くの患者と対照群のサンプルと多施設共同研究が必要となる。

Pemphigus is a group of autoimmune bullous skin diseases that result in significant morbidity. As for other multifactorial autoimmune disorders, environmental factors may trigger the disease in genetically susceptible individuals. The goals of this review are to summarize the state of knowledge about the genetic variation that may affect the susceptibility and pathogenesis of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus - both the endemic and the sporadic forms -, to compare and discuss the possible meaning of the associations reported, and to propose recommendations for new research initiatives. Understanding how genetic variants translate into pathogenic mechanisms and phenotypes remains a mystery for most of the polymorphisms that contribute to disease susceptibility. However, genetic studies provide a strong foundation for further developments in this field by generating testable hypotheses. Currently, results still have limited influence on disease prevention and prognosis, drug development, and clinical practice, although the perspectives for future applications for the benefit of patients are encouraging. Recommendations for the continued advancement of our understanding as to the impact of genetic variation on pemphigus include these partially overlapping goals: (1) Querying the functional effect of genetic variants on the regulation of gene expression through their impact on the nucleotide sequence of cis regulatory DNA elements such as promoters and enhancers, the splicing of RNA, the structure of regulatory RNAs and proteins, binding of these regulatory molecules to regulatory DNA elements, and alteration of epigenetic marks; (2) identifying key cell types and cell states that are implicated in pemphigus pathogenesis and explore their functional genomes; (3) integrating structural and functional genomics data; (4) performing disease-progression longitudinal studies to disclose the causal relationships between genetic and epigenetic variation and intermediate disease phenotypes; (5) understanding the influence of genetic and epigenetic variation in the response to treatment and the severity of the disease; (6) exploring gene-gene and genotype-environment interactions; (7) developing improved pemphigus-prone and non-prone animal models that are appropriate for research about the mechanisms that link genotypes to pemphigus. Achieving these goals will demand larger samples of patients and controls and multisite collaborations.