新規チロシナーゼ阻害剤およびフリーラジカルスカベンジャーとしての1,2,3-トリアゾール結合型5-ベンジリデン（チオ）バルビツール酸塩の開発

1,2,3-Triazole-linked 5-benzylidene (thio)barbiturates as novel tyrosinase inhibitors and free-radical scavengers.

• Sara Ranjbar
• Parisa-Sadat Shahvaran
• Najmeh Edraki
• Mahsima Khoshneviszadeh
• Mahdieh Darroudi
• Yaghoub Sarrafi
• Mahshid Hamzehloueian
• Mehdi Khoshneviszadeh

抄録

本研究では、新規チロシナーゼ阻害剤およびフリーラジカルスカベンジャーとして、ベンジル-1,2,3,3-トリアゾール結合型5-ベンジリデン（チオ）バルビツール酸エステル誘導体7a-dおよび8a-hを設計した。12種類の誘導体は、銅(II)/アスコルビン酸からその場で生成する銅(I)種の存在下で、対応するベンジルアジドを双極子として、対応するアルキンを双極子親和剤として、[3+2]環化付加反応を用いて合成した。その結果、チオバルビツール酸誘導体8h及びベンジルトリアゾール部位に4-フルオロ基及び4-ブロモ基を有するバルビツール酸誘導体8bは、それぞれ24.6±0.9及び26.8±0.8μMのIC値を有する最も強力なチロシナーゼ阻害剤であることがわかった。ほとんどの化合物が良好なラジカル消去活性を示し、EC値は29.9-324.9μMの範囲であった。誘導体7a、8f及び8hは、それぞれEC値が29.9±0.8、36.8±0.9及び39.2±1.1μMであり、最も強力なフリーラジカル消去剤であった。化合物8hは混合型チロシナーゼ阻害剤であることが速度論的解析により明らかになった。分子ドッキング解析の結果、8b及び8hはチロシナーゼ酵素の活性部位にうまく収まっており、それぞれ-8.55及び-8.81kcal/molという最も負の結合エネルギーを有していた。さらに、Asn81とGlu322が安定な酵素阻害剤複合体を形成する上で重要な役割を果たしていることが明らかになった。

In this study, benzyl-1,2,3-triazole-linked 5-benzylidene (thio)barbiturate derivatives 7a-d and 8a-h were designed as potential tyrosinase inhibitors and free-radical scavengers. The twelve derivatives were synthesized via the [3+2] cycloaddition reaction of the corresponding benzyl azide as a dipole and the corresponding alkyne as a dipolarophile in the presence of copper(I) species, generated in situ from copper(II)/ascorbate. The thiobarbiturate derivative 8h and the barbiturate derivative 8b bearing 4-fluoro and 4-bromo groups on the benzyl-triazole moiety were found to be the most potent tyrosinase inhibitors with IC values of 24.6 ± 0.9 and 26.8 ± 0.8 μM, respectively. Almost all the compounds showed a good radical scavenging activity with EC values in the range of 29.9-324.9 μM. Derivatives 7a, 8f, and 8h were the most potent free-radical scavengers with EC values of 29.9 ± 0.8, 36.8 ± 0.9, and 39.2 ± 1.1 μM, respectively. The kinetic analysis revealed that compound 8h was a mixed-type tyrosinase inhibitor. The molecular docking analysis indicated that 8b and 8h were well accommodated in the active site of the tyrosinase enzyme and possessed the most negative binding energy values of -8.55 and -8.81 kcal/mol, respectively. Moreover, it was found that the two residues, Asn81 and Glu322, played a significant role in forming stable enzyme-inhibitor complexes.

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