心血管石灰化のネットワーク決定因子と再配置された薬物治療

Network determinants of cardiovascular calcification and repositioned drug treatments.

• Jun-Seop Song
• Rui-Sheng Wang
• Jane A Leopold
• Joseph Loscalzo

抄録

異所性心血管石灰化は非常に有病率の高い病態であり、疾患の進行を予防するための有効な新規薬物治療薬や再利用された薬物治療薬は存在しない。我々は、血管石灰化遺伝子（タンパク質）をヒト血管平滑筋特異的タンパク質-タンパク質インタラクトーム（218節点、632辺、P<10）にマッピングすることにより、ヒト石灰化エンドフェノタイプモジュール（すなわち、「石灰化ソーム」）を作成した。ネットワーク近接解析を用いて、石灰化遺伝子がヒトのインタータクトームの炎症、血栓症、線維化を支配するエンドフェノタイプモジュールと有意にオーバーラップしていることを実証した（P<0.001）。さらに、ネットワークベースの薬物再利用解析により、エベロリムス、テムシロリムス、ポマリドマイドがカルシファソームを標的とすると予測されることが明らかになった。これらの薬剤の石灰化抑制効果は、ヒト冠動脈平滑筋細胞をin vitroの石灰化アッセイで処理することで実験的に確認された。それぞれの薬剤は、ネットワーク内で予測される標的の発現または活性に影響を与え、石灰化を有意に減少させた（P<0.009）。統合的なネットワーク解析アプローチにより、異所性心血管石灰化の新規メディエーターと、石灰化を標的とした再利用が可能な生物学的にもっともらしい薬剤候補が同定された。この薬物再利用のための方法論的枠組みは、他の疾患にも広く適用可能である。

Ectopic cardiovascular calcification is a highly prevalent pathology for which there are no effective novel or repurposed pharmacotherapeutics to prevent disease progression. We created a human calcification endophenotype module (ie, the "calcificasome") by mapping vascular calcification genes (proteins) to the human vascular smooth muscle-specific protein-protein interactome (218 nodes and 632 edges, P < 10 ). Network proximity analysis was used to demonstrate that the calcificasome overlapped significantly with endophenotype modules governing inflammation, thrombosis, and fibrosis in the human interactome (P < 0.001). A network-based drug repurposing analysis further revealed that everolimus, temsirolimus, and pomalidomide are predicted to target the calcificasome. The efficacy of these agents in limiting calcification was confirmed experimentally by treating human coronary artery smooth muscle cells in an in vitro calcification assay. Each of the drugs affected expression or activity of their predicted target in the network, and decreased calcification significantly (P < 0.009). An integrated network analytical approach identified novel mediators of ectopic cardiovascular calcification and biologically plausible candidate drugs that could be repurposed to target calcification. This methodological framework for drug repurposing has broad applicability to other diseases.

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