Kv3.1/Kv3.2の変調は、in vitroのADマウスモデルにおいて、Aβによって誘発された高速スパイク性介在ニューロンの発火の非同期化を救済することにより、ガンマ振動を促進する

Modulation of Kv3.1/Kv3.2 promotes gamma oscillations by rescuing Aβ-induced desynchronization of fast-spiking interneuron firing in an AD mouse model in vitro.

• Yuniesky Andrade-Talavera
• Luis Enrique Arroyo-García
• Gefei Chen
• Jan Johansson
• André Fisahn

抄録

キーポイント:

ガンマ振動（30-80Hz）は認知機能に重要であり、ネットワークの安定性に重要な高速スパイク性介在ニューロン（FSN）の同期化された活動に依存しています。ガンマ振動はアルツハイマー病（AD）患者の認知機能の低下を示しており、認知機能の低下の程度は神経毒性のあるアミロイドβペプチド（Aβ）に反応したガンマ破壊の重症度と相関しています。低分子化合物EX15とRE01はFSN上のKv3.1/Kv3.2カリウムチャネルを修飾し、その結果、活性化速度が速くなり、発火頻度が増加することから、特に神経毒性Aβの存在下でネットワーク活動が病的に損なわれる状況では、認知に関連したガンマ振動に直接的な影響を与えることが示唆される。また、in vitro ADモデルの電気生理学的手法を用いて、神経細胞ダイナミクスに対する毒性Aβの影響を打ち消すために、EX15とRE01が有意な効果を示すことを見出した。

KEY POINTS: Gamma oscillations (30-80 Hz) are important for cognitive functions and depend on the synchronized activity of fast-spiking interneurons (FSN), which is crucial for network stability. Gamma oscillations are degraded in Alzheimer's disease (AD) patients exhibiting cognitive impairment, with the degree of cognitive decline correlating with the severity of gamma disruption in response to neurotoxic amyloid-beta peptide (Aβ). Small molecule compounds EX15 and RE01 modulate Kv3.1/Kv3.2 potassium channels on FSN, resulting in faster activation kinetics and increased firing frequency, suggesting direct consequences for cognition-relevant gamma oscillations, particularly in a situation where network activity is pathologically compromised in the presence of neurotoxic Aβ. Using electrophysiological techniques in an in vitro AD model, we found a significant effect of EX15 and RE01 with respect to counteracting toxic Aβ effects on neuronal dynamics, advocating for targeting FSN activity to rescue cognitive performance from impairment caused by neurodegenerative triggers.

要旨:

ガンマ振動（30～80Hz）などの神経細胞ネットワークにおけるリズミカルな電気的活動は、感覚知覚、注意力、記憶力などの認知機能の基盤となっています。ガンマ振動はアルツハイマー病（AD）患者や動物のADモデルで障害されており、認知機能の低下の程度はリズム障害の程度と相関している。アミロイドβペプチド（Aβ）は、AD病態の重要なトリガーであると考えられており、ガンマリズムにニューロンネットワークの活動を巻き込むために重要な高速スパイク介在ニューロン（FSN）の活動電位の発火を非同期化することが示されています。したがって、FSNの活動を同期させることは、疾患によるガンマ振動の低下とそれに伴う認知機能の低下を抑制するための最も適切なターゲットの一つとなっている。EX15とRE01は、Kv3.1/Kv3.2カリウムチャネルを修飾する低分子化合物であり、FSNの活性化速度を速め、FSNの発火頻度を増加させる。本研究では、EX15とRE01の認知促進効果の可能性について、マウス海馬のin vitroで正常状態とAβ障害ネットワーク状態で進行中のガンマ振動中のFSN活性を変調する能力を試験することにより検討した。Aβによってガンマ振動が部分的に障害されたネットワーク状態では、両化合物はFSNの活動電位発火の再同期化を促進することでガンマ振動の規則性を改善した。これらのデータは、ADやその他の認知脳障害の原因となる神経細胞ネットワーク動態の進行性機能障害を抑制する疾患修飾薬候補の探索において、FSNの正常な活動電位発火パラメータを回復させるEX15やRE01のような化合物の治療法の可能性を示唆しています。

ABSTRACT: Rhythmic electrical activity in neuronal networks such as gamma oscillations (30-80 Hz) underlies cognitive functions such as sensory perception, attention and memory. Gamma oscillations are disrupted in Alzheimer's disease (AD) patients and animal AD models, with the severity of cognitive decline correlating with the degree of rhythm disruption. Misfolded amyloid-β peptide (Aβ) is assumed to be a key trigger of AD pathology and has been show to de-synchronize action potential firing in fast-spiking interneurons (FSN), which is crucial for entraining neuronal network activity into the gamma rhythm. The synchronizing activity of FSN therefore has become one of the most suitable targets to counteract disease-driven degradation of gamma oscillations and consequent cognitive decline. EX15 and RE01 are small-molecule compounds that modulate Kv3.1/Kv3.2 potassium channels, resulting in faster activation kinetics and increased FSN firing frequency. In the present study, we investigated the potential pro-cognitive effects of EX15 and RE01 by testing their ability to modulate FSN activity during ongoing gamma oscillations in normal and Aβ-disrupted network states in mouse hippocampus in vitro. In the compromised, but not the uncompromised, network state with gamma oscillations partially disrupted by Aβ, both compounds improve gamma oscillation regularity by promoting re-synchronization of FSN action potential firing. Our data suggest a therapeutic potential for compounds such as EX15 and RE01, which can rescue normal action potential firing parameters in FSN, in the search for disease-modifying drug candidates counteracting the progressive dysfunction of neuronal network dynamics that underlies the cognitive impairment typical of AD and other cognitive brain disorders.

© 2020 The Authors. The Journal of Physiology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of The Physiological Society.