第一原理量子化学から導き出されたプロチオコナゾールのCYP51への結合モード仮説

A binding mode hypothesis for prothioconazole binding to CYP51 derived from first principles quantum chemistry.

• Michael Edmund Beck
• Jacopo Negroni
• Svend Matthiesen
• Michael Kohnen
• Christoph Riplinger

抄録

低分子医薬品や農薬の安全性や有効性を評価するためには、タンパク質-リガンド相互作用の性質を原子レベルで理解することが鍵となります。プロチオコナゾール（PTZ）は、一般的にステロール 14-α デメチラーゼ（CYP51）のアゾール系阻害剤と考えられていますが、標的との結合方法が従来のアゾール系とは異なります。CYP51とPTZとの複合体の結晶学的な解明にはまだ成功していないため、利用可能な証拠は間接的なものにすぎない。我々は、PTZが標的に結合するための結合モード仮説を導き出し、PTZのトリアゾール型代謝物であるDPZと比較し、その生化学と分光学の文脈の中で我々の知見を設定する。計算された DFT 電子密度の分子内原子の量子論 (QTAIM) 解析を用いて、結合のトポロジーを定性的に理解し、R- エナンチオマーと S- エナンチオマーの結合の仕方、特に PTZ のチオゾリンチオンのヘムへの結合の仕方が、DPZ のトリアゾールのヘムへの結合の仕方と比較して大きな違いがあることを明らかにしました。結合エンタルピーの差をクラスター結合(DLPNO-CCSD(T))レベルの理論で計算した結果、DPZはPTZよりもCYP51にΔH〜11kcal/mol以上強く結合することがわかった。

In order to assess safety and efficacy of small molecule drugs as well as agrochemicals, it is key to understanding the nature of protein-ligand interaction on an atomistic level. Prothioconazole (PTZ), although commonly considered to be an azole-like inhibitor of sterol 14-α demethylase (CYP51), differs from classical azoles with respect to how it binds its target. The available evidence is only indirect, as crystallographic elucidation of CYP51 complexed with PTZ have not yet been successful. We derive a binding mode hypothesis for PTZ binding its target, compare to DPZ, a triazole-type metabolite of PTZ, and set our findings into context of its biochemistry and spectroscopy. Quantum Theory of Atoms in Molecules (QTAIM) analysis of computed DFT electron densities is used to qualitatively understand the topology of binding, revealing significant differences of how R- and S-enantiomers are binding and, in particular, how the thiozolinthione head of PTZ binds to heme compared to DPZ's triazole head. The difference of binding enthalpy is calculated at coupled cluster (DLPNO-CCSD(T)) level of theory, and we find that DPZ binds stronger to CYP51 than PTZ by more than ΔH ~ 11 kcal/mol.