フィンランドにおける5歳未満児の運動失調の遺伝的背景

Genetic background of ataxia in children younger than 5 years in Finland.

• Erika Ignatius
• Pirjo Isohanni
• Max Pohjanpelto
• Päivi Lahermo
• Simo Ojanen
• Virginia Brilhante
• Eino Palin
• Anu Suomalainen
• Tuula Lönnqvist
• Christopher J Carroll

抄録

目的:

フィンランドにおける分子的に定義されていない小児期に発症した失調症の遺伝的背景を明らかにする。

Objective: To characterize the genetic background of molecularly undefined childhood-onset ataxias in Finland.

方法:

この研究では、次世代シークエンシングの利点を生かして、1つの三次医療センターから集められた5歳前に失調症症候群を発症した50家族の患者コホートを調査した。ゲノムワイドジェノタイピングアレイ（Illumina Infinium Global Screening Array MD-24 v.2.0）を使用して、エクソームシークエンシングでは検出できないコピー数の変動を検索した。

Methods: This study examined a cohort of patients from 50 families with onset of an ataxia syndrome before the age of 5 years collected from a single tertiary center, drawing on the advantages offered by next generation sequencing. A genome-wide genotyping array (Illumina Infinium Global Screening Array MD-24 v.2.0) was used to search for copy number variation undetectable by exome sequencing.

結果:

エクソームシークエンシングにより、20例（40％）のプロバンドの分子診断が行われた。ゲノムワイドな遺伝子型解析を行った23例では、さらに2つの診断が下された。分子診断を受けたプロバンドのかなりの割合で、de novoの病原性バリアントを有していた（45％）。さらに、この研究では、これまで失調症と関連していなかった遺伝子のde novo variantが同定された。MED23である。このコホートの患者は医学的に有効な所見を有していた。

Results: Exome sequencing led to a molecular diagnosis for 20 probands (40%). In the 23 patients examined with a genome-wide genotyping array, 2 additional diagnoses were made. A considerable proportion of probands with a molecular diagnosis had de novo pathogenic variants (45%). In addition, the study identified a de novo variant in a gene not previously linked to ataxia: MED23. Patients in the cohort had medically actionable findings.

結論:

このコホートでは、発症年齢、患者間の表現型の重複、創始者効果、およびフィンランドの集団における遺伝的隔離が定義されているにもかかわらず、原因となる突然変異の高い不均一性が認められた。これらの知見は、世界的に見られる失調症の遺伝的背景の不均一性と、小児期の失調症の基礎となるde novo変異が大きく寄与していることを反映している。

Conclusions: There is a high heterogeneity of causative mutations in this cohort despite the defined age at onset, phenotypical overlap between patients, the founder effect, and genetic isolation in the Finnish population. The findings reflect the heterogeneous genetic background of ataxia seen worldwide and the substantial contribution of de novo variants underlying childhood ataxia.

Copyright © 2020 The Author(s). Published by Wolters Kluwer Health, Inc. on behalf of the American Academy of Neurology.