骨密度と非骨表現型との間のプリオトロピーのためのゲノムワイドなスキャン

A genome-wide scan for pleiotropy between bone mineral density and nonbone phenotypes.

• Maria A Christou
• Georgios Ntritsos
• Georgios Markozannes
• Fotis Koskeridis
• Spyros N Nikas
• David Karasik
• Douglas P Kiel
• Evangelos Evangelou
• Evangelia E Ntzani

抄録

骨粗鬆症は、世界的に最も一般的な代謝性骨疾患であり、骨格の脆弱性と微細構造の劣化が特徴である。遺伝的多能性は、1つの遺伝的要素が複数の表現型と関連している場合に生じる。我々は、ゲノムワイドな関連研究において、骨密度（BMD）と骨以外の表現型に関連する多能性遺伝子座を同定することを目的とした。発見段階では、NHGRI-EBIカタログを用いて、骨関連の表現型を除いたゲノムワイドの有意な関連（値<5×10）を検索した。有意に関連する一塩基多型（SNP）（=1）のプロキシを同定するためにSNiPAを使用した。次に、この一連のSNPと大腿骨頚部（FN）および腰椎（LS）のBMDデータとの仮説的遺伝的関連をGEFOSコンソーシアムから評価した。プレオトロピックバリアントの偽発見率は、FN-BMDでは1.4×10未満、LS-BMDでは1.5×10未満であった。これらの遺伝マーカーの複製は、利用可能な遺伝学的データと踵骨超音波データを持つヨーロッパ系の40万人以上の英国バイオバンク参加者を対象に実施されました。発見段階では、BMDに関連した72の多動性SNPが同定され、8本の染色体上の11の遺伝子座に位置する12のSNPが英国バイオバンクで複製された。これらのSNPはBMDに加えて14の異なる表現型と関連していた。その結果、皮膚疾患やアレルギー性疾患と関連するrs479844（遺伝子）、マグネシウム値や消化器系癌と関連するrs4072037（遺伝子）は、ほとんどの多動性関連を示した。結論として、BMDに関連する12のゲノムワイドで有意なSNPは、非骨の表現型とのプリーオトロピー性を示した。プリーオトロピー関連は、他の疾患や形質と共有する生物学的メカニズムを特定することで、骨関連疾患の遺伝的理解を深めることができる。

Osteoporosis is the most common metabolic bone disorder globally and is characterized by skeletal fragility and microarchitectural deterioration. Genetic pleiotropy occurs when a single genetic element is associated with more than one phenotype. We aimed to identify pleiotropic loci associated with bone mineral density (BMD) and nonbone phenotypes in genome-wide association studies. In the discovery stage, the NHGRI-EBI Catalog was searched for genome-wide significant associations ( value < 5 × 10), excluding bone-related phenotypes. SNiPA was used to identify proxies of the significantly associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) ( = 1). We then assessed putative genetic associations of this set of SNPs with femoral neck (FN) and lumbar spine (LS) BMD data from the GEFOS Consortium. Pleiotropic variants were claimed at a false discovery rate < 1.4 × 10 for FN-BMD and < 1.5 × 10 for LS-BMD. Replication of these genetic markers was performed among more than 400 000 UK Biobank participants of European ancestry with available genetic and heel bone ultrasound data. In the discovery stage, 72 BMD-related pleiotropic SNPs were identified, and 12 SNPs located in 11 loci on 8 chromosomes were replicated in the UK Biobank. These SNPs were associated, in addition to BMD, with 14 different phenotypes. Most pleiotropic associations were exhibited by rs479844 ( genes), which was associated with dermatological and allergic diseases, and rs4072037 ( gene), which was associated with magnesium levels and gastroenterological cancer. In conclusion, 12 BMD-related genome-wide significant SNPs showed pleiotropy with nonbone phenotypes. Pleiotropic associations can deepen the genetic understanding of bone-related diseases by identifying shared biological mechanisms with other diseases or traits.

© The Author(s) 2020.