HTNVはTRAILが媒介するアポトーシスに向けて宿主を感作する-TRAILの重要な抗ハンタウイルスの役割

HTNV Sensitizes Host Toward TRAIL-Mediated Apoptosis-A Pivotal Anti-hantaviral Role of TRAIL.

• Qing-Zhou Chen
• Xin Wang
• Fan Luo
• Ning Li
• Ni Zhu
• Shuang Lu
• Yu-Xing Zan
• Chao-Jie Zhong
• Mei-Rong Wang
• Hai-Tao Hu
• Yong-Zhen Zhang
• Hai-Rong Xiong
• Wei Hou

抄録

ハンタウイルスはユーラシア大陸では腎症候性出血熱（HFRS）を引き起こす可能性があり，中国では公衆衛生上の脅威となっている．HFRSの病態は複雑であり、血管内皮細胞の感染による毛細血管の漏出を伴う。蓄積されたエビデンスにより、ハンタウイルスが多くの細胞でアポトーシスを誘導することが実証されているが、そのメカニズムは不明のままである。我々の研究では、ハンタウイルス（HTNV）の感染がヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVECs）においてTNF関連アポトーシス誘導リガンド（TRAIL）の発現を誘導し、TRAILを介したアポトーシスに宿主細胞を感作することを明らかにした。さらに、TRAIL干渉はアポトーシスを抑制し、HTNVの産生を増強し、IFN-β産生を減少させたが、外因性TRAIL処理は逆の結果を示した：アポトーシスとIFN-β産生が増強され、ウイルス複製のレベルが低下した。また、HTNVのヌクレオカプシドタンパク質（NP）と糖タンパク質（GP）がTRAILとその受容体の転写を促進することも観察した。このように、TRAILはHTNV感染により発現が亢進し、有意な抗ウイルス活性を示し、さらにHTNV感染サックリングマウスモデルにおいて、TRAIL投与によりウイルス負荷が有意に減少し、ウイルス誘発性組織病変が緩和され、アポトーシス細胞が増加し、死亡率が低下することが確認された。以上の結果から、TRAIL依存性のアポトーシスとIFN-β産生がHTNVの複製を抑制し、TRAIL治療がHTNV感染症の新たな治療標的となる可能性があることが明らかになった。

Hantaviruses can cause hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS) in Eurasia and have led to public health threat in China. The pathogenesis of HFRS is complex and involves capillary leakage due to the infection of vascular endothelial cells. Accumulating evidence has demonstrated that hantavirus can induce apoptosis in many cells, but the mechanism remains unclear. Our studies showed that Hantaan virus (HTNV) infection could induce TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) expression in primary human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and sensitize host cells toward TRAIL-mediated apoptosis. Furthermore, TRAIL interference could inhibit apoptosis and enhance the production of HTNV as well as reduce IFN-β production, while exogenous TRAIL treatment showed reverse outcome: enhanced apoptosis and IFN-β production as well as a lower level of viral replication. We also observed that nucleocapsid protein (NP) and glycoprotein (GP) of HTNV could promote the transcriptions of TRAIL and its receptors. Thus, TRAIL was upregulated by HTNV infection and then exhibited significant antiviral activities , and it was further confirmed in the HTNV-infected suckling mice model that TRAIL treatment significantly reduced viral load, alleviated virus-induced tissue lesions, increased apoptotic cells, and decreased the mortality. In conclusion, these results demonstrate that TRAIL-dependent apoptosis and IFN-β production could suppress HTNV replication and TRAIL treatment might be a novel therapeutic target for HTNV infection.

Copyright © 2020 Chen, Wang, Luo, Li, Zhu, Lu, Zan, Zhong, Wang, Hu, Zhang, Xiong and Hou.