H7N9 中和抗体 HNIgGA6 の構造設計による高活性化を実現

Enhanced Potency of a Broad H7N9-Neutralizing Antibody HNIgGA6 Through Structure-Based Design.

• Cong Chen
• Zuliang Liu
• Liguo Liu
• Jianmin Wang
• Qi Jin

抄録

H7N9インフルエンザウイルスは2013年に初めて分離され、現在までにヒトの間で5回の流行の波を起こしている。治療に関する意見は現在のところ限られている。以前、我々は、重鎖および軽鎖遺伝子を再配列したものを回復期患者から単離することにより、ヒト中和抗体 HNIgGA6 を特徴付けた。HNIgGA6は、受容体結合部位（RBS）に直接挿入することでウイルスの細胞内受容体への付着を阻害し、発散したH7N9株を広く中和する。HNIgGA6の防御効果を高めるために，結合親和性と中和力を高める構造設計を行った。軽鎖相補性決定領域1（LCDR1）の28位のセリンをヒスチジンで置換した場合、変異抗体はHNIgGA6と比較して、HA結合親和性が約3倍、中和力が10倍向上しました。重要なことに、S28H変異体はまた、広範なH7N9中和活性を示しました。BALB/cマウスに投与したところ、S28Hは肺ウイルスの力価を抑制し、肺病変を減少させる力価を示し、オリジナル抗体よりも優れた保護効果を示しました。

H7N9 influenza virus was first isolated in 2013 and has caused five epidemic waves among humans to date. Treatment opinions are currently limited. Previously, we characterized a human neutralizing antibody, HNIgGA6, by isolating rearranged heavy- and light-chain genes from convalescent patients. The mAb disrupts viral attachment to the cellular receptor by directly interposing into the receptor binding site (RBS) and broadly neutralizing divergent H7N9 strains. To increase the protective efficacy of HNIgGA6, we employed a structure-based design to enhance its binding affinity and neutralization potency. When the serine at position 28 on light-chain complementarity-determining region 1 (LCDR1) was substituted by a histidine, compared to HNIgGA6, the mutated antibody showed an approximately three-fold increase in HA-binding affinity and 10-fold enhancement in neutralization potency . Importantly, the S28H variant also exhibited broad H7N9-neutralizing activity. When administered to BALB/c mice, mAb S28H showed enhanced potency in inhibiting the pulmonary virus titre and reducing lung lesions and resulted in better protection of the animals than did the original antibody.

Copyright © 2020 Chen, Liu, Liu, Wang and Jin.