t-PA遺伝子のDNAメチル化は、電気けいれん療法を受けているうつ病患者から分離された様々な免疫細胞サブタイプの間で異なる

DNA Methylation of the t-PA Gene Differs Between Various Immune Cell Subtypes Isolated From Depressed Patients Receiving Electroconvulsive Therapy.

• Nicole Moschny
• Kirsten Jahn
• Malek Bajbouj
• Hannah Benedictine Maier
• Matthias Ballmaier
• Abdul Qayyum Khan
• Christoph Pollak
• Stefan Bleich
• Helge Frieling
• Alexandra Neyazi

抄録

背景:

大うつ病性障害（MDD）は、世界の人々の健康を脅かしている。電気けいれん療法（ECT）は、難治性のMDD患者にとって最も効果的な治療法である。十分な証拠は、脳由来神経栄養因子（BDNF）がECTの作用モードにおいて重要な役割を果たしていることを示唆している。BDNFの産生には、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（t-PA）とプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（PAI-1）が関与している。

Background: Major depressive disorder (MDD) represents a tremendous health threat to the world's population. Electroconvulsive therapy (ECT) is the most effective treatment option for refractory MDD patients. Ample evidence suggests brain-derived neurotrophic factor (BDNF) to play a crucial role in ECT's mode of action. Tissue-type plasminogen activator (t-PA) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) are involved in BDNF production.

仮説:

また、t-PAとPAI-1をコードする遺伝子領域のDNAメチル化は、ECTの反応予測に適したバイオマーカーとなるかもしれない。

Hypothesis: The DNA methylation of gene regions encoding for t-PA and PAI-1 might be a suitable biomarker for ECT response prediction.

方法:

ECT を受けている治療抵抗性 MDD 患者の 2 つのコホートから血液を採取した。最初のコホート（n = 59）では、ベースライン時のみに血液を採取した。治療経過を通しての DNA メチル化の変化を評価するために、第 2 群（n = 28）を取得し、複数の時点で血液サンプルを採取した。全血および定義された免疫細胞サブタイプ（B細胞、単球、ナチュラルキラー細胞、T細胞）から単離したDNAをエピジェネティック解析に用いた。

Methods: We withdrew blood from two cohorts of treatment-resistant MDD patients receiving ECT. In the first cohort (n = 59), blood was collected at baseline only. To evaluate DNA methylation changes throughout the treatment course, we acquired a second group (n = 28) and took blood samples at multiple time points. DNA isolated from whole blood and defined immune cell subtypes (B cells, monocytes, natural killer cells, and T cells) served for epigenetic analyses.

結果:

混合線形モデル（Sidakのポストホック検定で多重検定を補正）により、（1）解析された領域において、ECT寛解者（n = 33）と非寛解者（n = 53）の間では、ベースラインの血中DNAメチル化の差は検出されなかったが、（2）代わりに、調査された免疫細胞サブタイプ間でt-PAのDNAメチル化に有意な差が認められた（p < 0.00001）。この差は治療期間中も安定しており、ECT後の急性変化は認められず、臨床的寛解とは無関係であった。

Results: Mixed linear models (corrected for multiple testing by Sidak's post-hoc test) revealed (1) no detectable baseline blood DNA methylation differences between ECT remitters (n = 33) and non-remitters (n = 53) in the regions analyzed, but (2) a significant difference in t-PA's DNA methylation between the investigated immune cell subtypes instead (p < 0.00001). This difference remained stable throughout the treatment course, showed no acute changes after ECT, and was independent of clinical remission.

結論:

両方のタンパク質のDNAメチル化は、ECTのメカニズムにおいてマイナーな役割を果たしているようです。一般的に、DNAメチル化解析には、定義された免疫細胞サブタイプ（全血のみではなく）を使用することを推奨します。

Conclusion: DNA methylation of both proteins seems to play a minor role in ECT's mechanisms. Generally, we recommend using defined immune cell subtypes (instead of whole blood only) for DNA methylation analyses.

Copyright © 2020 Moschny, Jahn, Bajbouj, Maier, Ballmaier, Khan, Pollak, Bleich, Frieling and Neyazi.