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HRAS遺伝子変異を有する前治療歴のある転移性尿路粘膜癌患者を対象としたティピファルニブの第II相試験
A phase II trial of tipifarnib for patients with previously-treated, metastatic urothelial carcinoma harboring HRAS mutations.
PMID: 32636318 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1246.
抄録
目的:
高活性かつ選択的なファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤であるティピファルニブの抗腫瘍活性と安全性を評価するために，ミスセンス HRAS 変異を有する進行・難治性の尿路上皮癌患者を対象とした第 II 相臨床試験を実施しました。
PURPOSE: To assess the antitumor activity and safety of tipifarnib, a highly potent and selective farnesyltransferase inhibitor, we performed a phase II clinical trial in patients with advanced and refractory urothelial carcinoma (UC) harboring missense HRAS mutations.
実験デザイン:
前治療歴のある進行UCの成人患者245人がHRASを含む分子スクリーニングプログラムに登録された。ミスセンスHRAS変異またはSTK11:rs2075606を有する患者には、28日間の治療サイクルの1～7日目と15～21日目にティピファルニブ900mgの経口投与が行われた。主要エンドポイントは 6 ヵ月の無増悪生存期間（PFS6）であった。
EXPERIMENTAL DESIGN: A total of 245 adult patients with previously-treated, advanced UC entered the molecular screening program including HRAS. Those with missense HRAS mutations or STK11:rs2075606 received oral tipifarnib 900 mg bid on days 1-7 and 15-21 of 28-day treatment cycles. The primary endpoint was progression-free survival at 6 months (PFS6).
結果:
16 例（7%）のミスセンス HRAS 変異（G13R、7 例；Q61R、4 例；G12S、3 例；G12C、2 例）と 104 例（46%）の STK11:rs2075606 のキャリアを同定した．本試験に登録された21人の患者のうち、14人と7人はそれぞれミスセンスHRAS変異とSTK11:rs2075606を有していた。最も頻繁に観察された有害事象は、疲労（86％）と血液毒性であった。追跡期間中央値28ヵ月で4例（19%）がPFS6に達し、3例はミスセンスHRAS突然変異を有し、STK11キャリアとして登録された1例はH27fsとH28fsにHRASフレームシフト挿入があり、ナンセンスHRAS突然変異を有していた。Intent-to-treat 分析による ORR は 24%（ミスセンス 4 例とナンセンスフレームシフト HRAS 変異 1 例）であり、野生型 HRAS 腫瘍を有する UC 患者では奏効は認められませんでした。評価対象となった15人のHRAS変異を有する腫瘍患者のうち、12人の患者で5つの奏効が認められた。
RESULTS: We identified 16 (7%) missense HRAS mutations (G13R, 7; Q61R, 4; G12S, 3; G12C, 2) and 104 (46%) STK11: rs2075606 carriers. In 21 patients enrolled in the study, 14 and 7 patients had missense HRAS mutations and STK11:rs2075606, respectively. The most frequently observed adverse events included fatigue (86%) and hematologic toxicities. With a median follow-up of 28 months, 4 patients (19%) reached PFS6: 3 had missense HRAS mutations and one patient, enrolled as a STK11 carrier, had HRAS frameshift insertions at H27fs and H28fs rendering a nonsense HRAS mutation. The ORR by intent-to-treat analysis was 24% (4 missense and one nonsense frameshift HRAS mutation); no response observed in UC patients with wild type HRAS tumors. Five responses were observed in 12 evaluable patients of 15 with tumors carrying HRAS mutations.
結論:
チピファルニブの経口投与により、管理可能な安全性プロファイルが得られ、HRAS変異を有する治療抵抗性のUCに対して有望な抗腫瘍効果が得られました。
CONCLUSION: Oral tipifarnib resulted in manageable safety profile and encouraging antitumor efficacy against treatment-refractory UC containing HRAS mutations.
Copyright ©2020, American Association for Cancer Research.