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カルジオリピン欠損細胞では、鉄-硫黄生合成タンパク質であるフラタキシンのレベルが低下していた
Cardiolipin-deficient cells have decreased levels of the iron-sulfur biogenesis protein frataxin.
PMID: 32636300 DOI: 10.1074/jbc.RA120.013960.
抄録
カーディオリピン(CL)はミトコンドリア膜の特徴的なリン脂質であり、局所的に合成され、ミトコンドリアのバイオエネルギーに重要な役割を果たしている。これまでの酵母モデルでの研究では、CLは最適な鉄の恒常性維持に必要であることが示されていたが、酵母のCL変異体であるcrd1Δではそのメカニズムが不明であるため、CLはミトコンドリアのバイオエネルギーに重要な役割を果たしている。この発見は、CLリモデリング酵素タファジンの変異によりCLの代謝が障害される重篤な遺伝性疾患であるバルト症候群（BTHS）との関連性を示唆しています。ここでは、BTHSのマウス筋芽細胞モデルであるTAZ-KO（tafazzin knockout）細胞を用いて、タファジン欠損が鉄のホメオスタシスに及ぼす影響を調べた。CL欠損酵母細胞と同様に、TAZ-KO細胞は、鉄キレート剤デフェロキサミンによって緩和されたH2O2だけでなく、鉄に対しても高い感受性を示した。TAZ-KO細胞では、鉄エキスポーターであるフェロポルチンの発現が増加し、鉄インポーターであるトランスフェリン受容体の発現が減少したが、これはミトコンドリア鉄の上昇に対する制御反応を反映していると考えられる。また、ミトコンドリアの鉄硫黄クラスター（Fe-S）酵素の活性が低下していることから、鉄の恒常性の乱れの根底にあるメカニズムは、鉄硫黄クラスターの生合成の障害であることが示唆された。このことから、鉄-硫黄クラスター（Fe-S）生合成におけるCLの役割は高度に保存されていることが示唆された。また、酵母 crd1∆細胞は、鉄のホメオスタシス障害に寄与していると考えられるYfh1前駆体の処理能力が低下していた。このことは、BTHSの病態解明への示唆を与えるものである。
Cardiolipin (CL) is the signature phospholipid of mitochondrial membranes, where it is synthesized locally and plays an important role in mitochondrial bioenergetics. Previous studies in the yeast model have indicated that CL is required for optimal iron homeostasis, which is disrupted by a mechanism not yet determined in the yeast CL mutant, crd1Δ. This finding has implications for the severe genetic disorder, Barth syndrome (BTHS), in which CL metabolism is perturbed because of mutations in the CL-remodeling enzyme, tafazzin. Here, we investigate the effects of tafazzin-deficiency on iron homeostasis in the mouse myoblast model of BTHS, TAZ-KO (tafazzin knockout) cells. Similarly to CL-deficient yeast cells, TAZ-KO cells exhibited elevated sensitivity to iron as well as to H2O2, which was alleviated by the iron chelator deferoxamine. TAZ-KO cells exhibited increased expression of the iron exporter ferroportin and decreased expression of the iron importer transferrin receptor, likely reflecting a regulatory response to elevated mitochondrial iron. Reduced activities of mitochondrial iron-sulfur cluster (Fe-S) enzymes suggested that the mechanism underlying perturbation of iron homeostasis was defective Fe-S biogenesis. We observed decreased levels of Yfh1/frataxin, an essential component of the Fe-S biogenesis machinery, in mitochondria from TAZ-KO mouse cells and in CL-deleted yeast crd1Δ cells, indicating that the role of CL in Fe-S biogenesis is highly conserved. Yeast crd1Δ cells exhibited decreased processing of the Yfh1 precursor upon import, which likely contributes to the iron homeostasis defects. Implications for understanding the pathogenesis of BTHS are discussed.
Published under license by The American Society for Biochemistry and Molecular Biology, Inc.