MCI期のアルツハイマー病における認知機能の急速な低下を予測する炎症性経路の分析。

Inflammatory pathway analytes predicting rapid cognitive decline in MCI stage of Alzheimer's disease.

• Jagan A Pillai
• James Bena
• Gurkan Bebek
• Lynn M Bekris
• Aaron Bonner-Jackson
• Lei Kou
• Akshay Pai
• Lauge Sørensen
• Mads Neilsen
• Stephen M Rao
• Mark Chance
• Bruce T Lamb
• James B Leverenz

抄録

目的:

本研究では、臨床症状の進行を予測する炎症性分析薬を決定し、神経変性のバイオマーカーと比較してその性能を評価することを目的としている。

OBJECTIVE: To determine the inflammatory analytes that predict clinical progression and evaluate their performance against biomarkers of neurodegeneration.

方法:

MCI-AD患者を対象とした縦断的研究で、ディスカバリーコホートでは15"Zs_A0"months、アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ（ADNI）MCIコホートでは36"Zs_A0"monthsの期間でレプリケーションが行われた。53種類の炎症性分析物をRBMマルチプレックス解析プラットフォームを用いて、CSFと血漿中の炎症性分析物を測定した。Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes（CDR-SB）とMini Mental State Exam（Mini Mental State Exam）のスコアで臨床的な進行を予測する炎症性分析物を多変量回帰モデルで評価した。背景を提供するために、ADNIにおける主要な分析物の結果を、2年間のCDR-SBの変化の最高四分位（≧3点）を評価する受信機操作特性（ROC）分析において、神経変性のバイオマーカー、海馬体積、およびCSF神経フィラメント光（NfL）と比較した。

METHODS: A longitudinal study of MCI-AD patients in a Discovery cohort over 15 months, with replication in the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) MCI cohort over 36 months. Fifty-three inflammatory analytes were measured in the CSF and plasma with a RBM multiplex analyte platform. Inflammatory analytes that predict clinical progression on Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB) and Mini Mental State Exam scores were assessed in multivariate regression models. To provide context, key analyte results in ADNI were compared against biomarkers of neurodegeneration, hippocampal volume, and CSF neurofilament light (NfL), in receiver operating characteristic (ROC) analyses evaluating highest quartile of CDR-SB change over two years (≥3 points).

結果:

認知機能低下に関連する脳脊髄液の炎症性分析物は、遺伝子オントロジー用語、ナチュラルキラー細胞の走化性、内皮細胞のアポトーシス過程によって最もよく記述され、血漿中では、細胞外マトリックス組織、血液凝固、フィブリン血栓形成が分析物を記述していた。CSF CCL2は認知変化率の予測において最も頑健であり、CCL2と相関する分析物はIL-10経路の制御障害を示唆していた。ベースラインの海馬体積、CSF NfL、およびCCL2を比較したときの2"Zs_A0"年のCDR-SBの≥3ポイントの変化のROC曲線は、有意な差はなかった。

RESULTS: Cerebrospinal fluid inflammatory analytes in relation to cognitive decline were best described by gene ontology terms, natural killer cell chemotaxis, and endothelial cell apoptotic process and in plasma, extracellular matrix organization, blood coagulation, and fibrin clot formation described the analytes. CSF CCL2 was most robust in predicting rate of cognitive change and analytes that correlated to CCL2 suggest IL-10 pathway dysregulation. The ROC curves for ≥3 points change in CDR-SB over 2 years when comparing baseline hippocampal volume, CSF NfL, and CCL2 were not significantly different.

解釈:

MCI-ADにおけるCSF中の免疫細胞化学戦術性サイトカインCCL2のベースラインレベルとIL-10経路の異常は、MCI-ADにおける縦断的な認知機能低下に影響を与えている。CCL2の有用性は、急速な衰えを予測する上で神経変性のバイオマーカーに匹敵するようである。

INTERPRETATION: Baseline levels of immune cell chemotactic cytokine CCL2 in the CSF and IL-10 pathway dysregulation impact longitudinal cognitive and functional decline in MCI-AD. CCL2's utility appears comparable to biomarkers of neurodegeneration in predicting rapid decline.

© 2020 The Authors. Annals of Clinical and Translational Neurology published by Wiley Periodicals LLC on behalf of American Neurological Association.