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Cell Syst.2020 Jun;S2405-4712(20)30201-5. doi: 10.1016/j.cels.2020.06.004.Epub 2020-06-29.

シングルセル・トランスクリプトミクスCRISPR活性化スクリーンは、ザイゴティックゲノム活性化プログラムのエピジェネティック制御因子を同定します。

A Single-Cell Transcriptomics CRISPR-Activation Screen Identifies Epigenetic Regulators of the Zygotic Genome Activation Program.

  • Celia Alda-Catalinas
  • Danila Bredikhin
  • Irene Hernando-Herraez
  • Fátima Santos
  • Oana Kubinyecz
  • Mélanie A Eckersley-Maslin
  • Oliver Stegle
  • Wolf Reik
PMID: 32634384 DOI: 10.1016/j.cels.2020.06.004.

抄録

接合体ゲノム活性化(ZGA)は、広範なエピジェネティックリプログラミングと一致する胚発生における必須の転写イベントです。タンパク質の複雑な操作技術と母体の貯蔵は、初期胚内のZGA調節因子のための大規模な機能的なスクリーニングを妨げる。ここでは、我々は、マウス胚性幹細胞におけるZGA様転写の調節因子を同定するために、プールCRISPR活性化(CRISPRa)と単細胞トランスクリプトノミクスを組み合わせて、マウス初期胚の扱いやすい、in"Zs_A0"vitroプロキシとして機能しています。マルチオミクス因子解析(MOFA+)を用いて、約20万個の単細胞トランスクリプトームを解析し、ZGAの分子シグネチャーを明らかにし、ZGA様の応答を促進する24の因子を明らかにしました。その中には、DNA結合タンパク質Dppa2、クロマチンリモデリング因子Smarca5、転写因子Patz1が含まれており、機能実験により、Smarca5によるZGA様転写の制御がDppa2に依存していることが明らかになりました。これらの結果から、CRISPRaを導入した細胞の単細胞トランスクリプトームプロファイリングにより、ZGAを制御するメカニズムについて、システムレベルおよび分子レベルでの知見が得られた。

Zygotic genome activation (ZGA) is an essential transcriptional event in embryonic development that coincides with extensive epigenetic reprogramming. Complex manipulation techniques and maternal stores of proteins preclude large-scale functional screens for ZGA regulators within early embryos. Here, we combined pooled CRISPR activation (CRISPRa) with single-cell transcriptomics to identify regulators of ZGA-like transcription in mouse embryonic stem cells, which serve as a tractable, in vitro proxy of early mouse embryos. Using multi-omics factor analysis (MOFA+) applied to ∼200,000 single-cell transcriptomes comprising 230 CRISPRa perturbations, we characterized molecular signatures of ZGA and uncovered 24 factors that promote a ZGA-like response. Follow-up assays validated top screen hits, including the DNA-binding protein Dppa2, the chromatin remodeler Smarca5, and the transcription factor Patz1, and functional experiments revealed that Smarca5's regulation of ZGA-like transcription is dependent on Dppa2. Together, our single-cell transcriptomic profiling of CRISPRa-perturbed cells provides both system-level and molecular insights into the mechanisms that orchestrate ZGA.

Copyright © 2020 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.