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鉄硫黄クラスター生合成タンパク質HSCBの変異は、先天性唾液性貧血の原因となる | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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J. Clin. Invest..2020 Jul;135479. doi: 10.1172/JCI135479.Epub 2020-07-07.

鉄硫黄クラスター生合成タンパク質HSCBの変異は、先天性唾液性貧血の原因となる

Mutations in the iron-sulfur cluster biogenesis protein HSCB cause congenital sideroblastic anemia.

  • Andrew Crispin
  • Chaoshe Guo
  • Caiyong Chen
  • Dean R Campagna
  • Paul J Schmidt
  • Daniel A Lichtenstein
  • Chang Cao
  • Anoop K Sendamarai
  • Gordon J Hildick-Smith
  • Nicholas C Huston
  • Jeanne Boudreaux
  • Sylvia S Bottomley
  • Matthew M Heeney
  • Barry H Paw
  • Mark D Fleming
  • Sarah Ducamp
PMID: 32634119 DOI: 10.1172/JCI135479.

抄録

先天性唾液性貧血(CSA)は、ミトコンドリアの鉄-硫黄クラスター(Fe-S)生合成の一次欠陥によって引き起こされ得る。ミトコンドリアのコシャペロンをコードするHSCB(ヒートショックコグネートB)は、HSC20(ヒートショックコグネートプロテイン20)としても知られており、ミトコンドリアのヒートショックプロテインA9(HSPA9)のパートナーである。グルタレドキシン 5 (GLRX5) と一緒に、HSCB と HSPA9 は、初期の二鉄二硫黄 ([2Fe-2S]) クラスターを受容体のミトコンドリア蛋白質に移行させるのを促進します。HSPA9とGLRX5の両方の変異は、以前にCSAと関連していた。したがって、造血幹細胞移植における変異もまた CSA を引き起こす可能性があるという仮説を立てた。遺伝的に定義されていない CSA の患者をスクリーニングし、非症候性 CSA の女性患者の HSCB におけるフレームシフト変異とまれなプロモーター変異を同定した。その結果、患者由来の線維芽細胞および患者特異的プロモーター変異を持つように遺伝子操作したK562赤血病細胞では、造血幹細胞の発現が低下することがわかった。さらに、K562細胞、ゼブラフィッシュ、マウスを用いた遺伝子ノックダウンおよび欠失実験により、HSCBの欠損はFe-Sクラスターの生合成障害、赤血球のヘモグロビン化障害、細胞分裂細胞の発達障害、さらには生体内での造血にも影響を及ぼすことが明らかになりました。これらの結果は、赤血球造血と造血におけるFe-S生合成の関与をさらに肯定し、造血幹細胞はCSA遺伝子であると定義している。

The congenital sideroblastic anemias (CSAs) can be caused by primary defects in mitochondrial iron-sulfur cluster (Fe-S) biogenesis. HSCB (heat shock cognate B), which encodes a mitochondrial co-chaperone, also known as HSC20 (heat shock cognate protein 20), is the partner of mitochondrial heat shock protein A9 (HSPA9). Together with glutaredoxin 5 (GLRX5), HSCB and HSPA9 facilitate the transfer of nascent two-iron, two-sulfur ([2Fe-2S]) clusters to recipient mitochondrial proteins. Mutations in both HSPA9 and GLRX5 have previously been associated with CSA. Therefore, we hypothesized that mutations in HSCB could also cause CSA. We screened patients with genetically undefined CSA and identified a frameshift mutation and a rare promoter variant in HSCB in a female patient with non-syndromic CSA. We found that HSCB expression was decreased in patient-derived fibroblasts and K562 erythroleukemia cells engineered to have the patient-specific promoter variant. Furthermore, gene knockdown and deletion experiments performed in K562 cells, zebrafish, and mice demonstrate that loss of HSCB results in impaired Fe-S cluster biogenesis, a defect in red blood cell hemoglobinization, the development of siderocytes, and more broadly perturbs hematopoiesis in vivo. These results further affirm the involvement of Fe-S biogenesis in erythropoiesis and hematopoiesis and define HSCB as a CSA gene.