構造的に拘束されたシクロプロパン含有ビルディングブロックを有する大環状ペプチドライブラリーは、ホスホグリセリン酸ムターゼのチオール非依存性阻害剤を導く

A macrocyclic peptide library with a structurally constrained cyclopropane-containing building block leads to thiol-independent inhibitors of phosphoglycerate mutase.

• Rika Okuma
• Tomoki Kuwahara
• Takafumi Yoshikane
• Mizuki Watanabe
• Patricia Dranchak
• James Inglese
• Satoshi Shuto
• Yuki Goto
• Hiroaki Suga

抄録

ここでは、通常のN -クロロアセチル-α-アミノ酸開始剤よりも構造が拘束されたN -クロロアセチル-シクロプロパン含有エキゾチック開始剤を使用して、チオエーテルで閉鎖された大環状ペプチドのmRNA-エンコードされたライブラリーの構築を報告する。このような開始剤を用いることにより、従来のライブラリーと比較してラリアット型の種の集団が著しく抑制されたマクロサイクルライブラリーが得られた。私たちは以前、従来のライブラリーを用いて、C末端に遊離Cysを有するテールペプチドを有する小型ラリアート型チオエーテルマクロサイクルを同定し、その側鎖が寄生モデル酵素であるホスホグリセリン酸ムターゼに対する強力な阻害活性に必須の役割を果たしていることを明らかにしました。一方、シクロプロパンを含むマクロサイクルライブラリーでは、遊離Cys残基を欠いたより大きなチオエーテルマクロサイクルが得られ、異なる作用機序の同じ酵素に対して強力な阻害活性を示しました。この結果は、このようなシクロプロパン含有マクロサイクルライブラリーを用いることで、機構論的に異なるマクロサイクルへのアクセスが可能になることを示している。

Here we report construction of an mRNA-encoded library of thioether-closed macrocyclic peptides by using an N -chloroacetyl-cyclopropane-containing exotic initiator whose structure is more constrained than the ordinary N -chloroacetyl-α-amino acid initiators. The use of such an initiator has led to a macrocycle library with significantly suppressed population of lariat-shaped species compared with the conventional libraries. We previously used a conventional library and identified a small lariat thioether-macrocycle with a tail peptide with a C-terminal free Cys whose sidechain plays an essential role in potent inhibitory activity against a parasitic model enzyme, phosphoglycerate mutase. On the other hand, the cyclopropane-containing macrocycle library has yielded a larger thioether-macrocycle lacking a free Cys residue, which exhibits potent inhibitory activity to the same enzyme with a different mode of action. This result indicates that such a cyclopropane-containing macrocycle library would allow us to access mechanistically distinct macrocycles.

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