癌におけるビンクリスチン抵抗性の克服：ピペリンに着想を得たP-糖タンパク質阻害剤の計算科学的設計と発見

Overcoming vincristine resistance in cancer: computational design and discovery of piperine inspired P-glycoprotein inhibitors.

• Safiulla Basha Syed
• Shu-Yu Lin
• Hemant Arya
• I-Hsuan Fu
• Teng-Kuang Yeh
• Mariasoosai Ramya Chandar Charles
• Latha Periyasamy
• Hsing-Pang Hsieh
• Mohane Selvaraj Coumar

抄録

P-糖タンパク質（P-gp）／MDR-1は，化学療法薬をがん細胞外に送り出し，その効果を低下させることで，多剤耐性（MDR）の発現に大きな役割を果たしている．多くのP-gp阻害剤が化学療法薬との併用でMDRを逆転させることが報告されていますが、残念ながら臨床使用が承認されているものはありません。しかし、残念ながら、毒性の問題から臨床使用が承認されたものはありません。臨床で試験されているP-gp阻害薬の中には、CYP450薬物代謝酵素と交差反応性を示すものがあり、その結果、化学療法薬との併用では予測できない薬物動態や毒性が生じることが報告されている。本研究では、CYP3A4薬物代謝酵素との交差反応性が低い2種類のピペリンアナログ（3および4）を計算機的設計によりP-糖タンパク質（P-gp）阻害剤として同定し、P-gpを過剰発現するMDR癌細胞株（KB Ch 8-5, SW480-VCR, HCT-15）を用いて合成・試験を行った。その結果、いずれのアナログも低マイクロモル濃度でMDR癌細胞株においてビンクリスチンの有効性を有意に増加させることができました。具体的には、3はKB Ch 8-5細胞においてビンクリスチン抵抗性を完全に逆転させ、P-gpの競合阻害剤として作用するとともに、ビンクリスチンが誘導するNF-KB媒介のアポトーシスを増強することが明らかになった。したがって、3 ((2E,4E)-1-(6,7-ジメトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)-5-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン-1-オン)は、癌の多剤耐性を逆転させるためのin vivoでの研究のためのP-gp阻害剤としての可能性があります。

P-glycoprotein (P-gp)/MDR-1 plays a major role in the development of multidrug resistance (MDR) by pumping the chemotherapeutic drugs out of the cancer cells and reducing their efficacy. A number of P-gp inhibitors were reported to reverse the MDR when co-administered with chemotherapeutic drugs. Unfortunately, none has approved for clinical use due to toxicity issues. Some of the P-gp inhibitors tested in the clinics are reported to have cross-reactivity with CYP450 drug metabolizing enzymes, resulting in unpredictable pharmacokinetics and toxicity of co-administered chemotherapeutic drugs. In this study, two piperine analogs (3 and 4) having lower cross-reactivity with CYP3A4 drug metabolizing enzyme are identified as P-glycoprotein (P-gp) inhibitors through computational design, followed by synthesis and testing in MDR cancer cell lines overexpressing P-gp (KB Ch 8-5, SW480-VCR and HCT-15). Both the analogs significantly increased the vincristine efficacy in MDR cancer cell lines at low micromole concentrations. Specifically, 3 caused complete reversal of vincristine resistance in KB Ch 8-5 cells and found to act as competitive inhibitor of P-gp as well as potentiated the vincristine induced NF-KB mediated apoptosis. Therefore, 3 ((2E,4E)-1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-5-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)penta-2,4-dien-1-one) can serve as a potential P-gp inhibitor for in vivo investigations, to reverse multi-drug resistance in cancer.

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