硫化水素がMuscle RING finger1 S-sulfhydrationを介してdb/dbマウスの骨格筋の萎縮を改善している。

Hydrogen sulphide ameliorating skeletal muscle atrophy in db/db mice via Muscle RING finger 1 S-sulfhydration.

• Fangping Lu
• Baoling Lu
• Linxue Zhang
• JingChen Wen
• Mengyi Wang
• Shiwu Zhang
• Qianzhu Li
• Feng Shu
• Yu Sun
• Ning Liu
• Shuo Peng
• Yajun Zhao
• Shiyun Dong
• Dechao Zhao
• Fanghao Lu
• Weihua Zhang

抄録

筋萎縮は、癌、糖尿病、敗血症を含む多くの病態で発生し、その結果は、主にタンパク質分解の促進とユビキチン-プロテアソーム経路の活性化に起因する。E3ユビキチンリガーゼであるMuscle RING finger 1 (MuRF1)の発現が増加し、糖尿病患者の筋肉量減少を誘導した。しかし、硫化水素（H S）は、抗高血圧、抗増殖、抗酸化など様々な生理機能に重要な役割を果たしている。本研究では、高グルコース、パルミチン酸、オレイン酸で処理したdb/dbマウス、C2C12筋芽細胞を動物モデル、細胞モデルとして選択した。本研究では、db/dbマウスのMuRF1 S-sulfhydrationの修飾を介して、外因性H Sが骨格筋の分解をどのように減衰させるかを検討した。その結果、db/dbマウスの骨格筋におけるシスタチオニン-r-リアーゼの発現とH Sレベルが低下した。同時に、外因性のH Sは活性酸素の産生を緩和し、ERストレスマーカーの発現を逆転させることができた。外因性H Sはdb/dbマウスのMYOM1とMYH4のユビキチン化レベルを低下させることができた。さらに、外因性H SはMuRF1のS-硫化を介してMuRF1とMYOM1およびMYH4との相互作用を減少させた。これらの結果から、db/dbマウスのCys44部位におけるMuRF1のS-sulfhydrationを介した骨格筋の分解をH Sが抑制していることが明らかになった。

Muscle atrophy occurs in many pathological states, including cancer, diabetes and sepsis, whose results primarily from accelerated protein degradation and activation of the ubiquitin-proteasome pathway. Expression of Muscle RING finger 1 (MuRF1), an E3 ubiquitin ligase, was increased to induce the loss of muscle mass in diabetic condition. However, hydrogen sulphide (H S) plays a crucial role in the variety of physiological functions, including antihypertension, antiproliferation and antioxidant. In this study, db/db mice and C2C12 myoblasts treated by high glucose and palmitate and oleate were chose as animal and cellular models. We explored how exogenous H S attenuated the degradation of skeletal muscle via the modification of MuRF1 S-sulfhydration in db/db mice. Our results show cystathionine-r-lyase expression, and H S level in skeletal muscle of db/db mice was reduced. Simultaneously, exogenous H S could alleviate ROS production and reverse expression of ER stress protein markers. Exogenous H S could decrease the ubiquitination level of MYOM1 and MYH4 in db/db mice. In addition, exogenous H S reduced the interaction between MuRF1 with MYOM1 and MYH4 via MuRF1 S-sulfhydration. Based on these results, we establish that H S prevented the degradation of skeletal muscle via MuRF1 S-sulfhydration at the site of Cys44 in db/db mice.

© 2020 The Authors. Journal of Cellular and Molecular Medicine published by Foundation for Cellular and Molecular Medicine and John Wiley & Sons Ltd.